Cell Death & Differentiation重磅研究：长链非编码RNA AVAN增强FOXO3a的转录来促进抗病毒先天免疫
来源：生物谷 2021-05-20 14:47
2021年5月18日讯/生物谷BIOON/---英国索尔福德大学研究者在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为"Long noncoding RNA AVAN promotes antiviral innate immunity by interacting with TRIM25 and enhancing the
2021年5月18日讯/生物谷BIOON/---英国索尔福德大学研究者在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为"Long noncoding RNA AVAN promotes antiviral innate immunity by interacting with TRIM25 and enhancing the transcription of FOXO3a"的文章。该研究揭示了长链非编码RNA AVAN通过与TRIM25相互作用并增强FOXO3a的转录来促进抗病毒先天免疫。
图片来源：Chengcai Lai et al. Cell Death Differ. 2021 May 14. doi： 10.1038/s41418-021-00791-2.
长链非编码rna (Long noncoding RNAs， lncRNAs)是一大类编码潜力不高或有限的非编码RNA，被认为是参与多种生物学过程的功能性rna，包括先天免疫应答和适应性免疫应答，如免疫细胞增殖和细胞因子产生。随着越来越多的lncrna的发现和表征，这些lncrna在病毒-宿主相互作用中的一些机制已经被阐明，然而，还有许多其他的机制仍未被表征。
甲型流感病毒(IAV)是呼吸道相关疾病和死亡的主要原因，对全球健康构成重大威胁。然而，IAV宿主相互作用的一些机制尚不清楚。中性粒细胞提供先天免疫和防御入侵微生物的早期线路之一，并能在先天免疫应答IAV期间迅速招募到感染部位。此外，中性粒细胞可以产生和释放大量的细胞因子和趋化因子，从而影响抗病毒防御。然而，lncRNA是如何在这一过程中发挥作用的还不得而知。
宿主主要通过识别细胞质病毒RNA的主要传感器维甲酸诱导基因i (RIG-I)识别入侵的IAV，诱导抗病毒先天免疫，消除感染。病毒RNA与RIG-I c端调控域的结合导致构象变化，进而增强IRF3的磷酸化，最终导致I型干扰素的产生。RIG-I的激活是一个复杂的、多步骤的过程，由磷酸化和泛素化控制，而TRIM25和RIPLET是两个重要的E3连接酶。一些研究报道RIPLET，而不是TRIM25，是RIG-I的必需泛素E3连接酶。然而，大量的体内和体外实验表明，TRIM25属于参与泛素化的三部基序(TRIM)蛋白家族，它与RIG-I的CARD1相互作用，诱导RIG-I的lys63连接泛素化。TRIM25和RIG-I之间的稳定相互作用对于启动RIG-I介导的反病毒反应至关重要。然而，关于lncRNAs在iav感染患者中的作用以及lncRNAs在TRIM25/RIG-I信号中发挥作用的机制知之甚少。
经鉴定人类lncRNA AVAN参与控制IAV感染
图片来源：Chengcai Lai et al. Cell Death Differ. 2021 May 14. doi： 10.1038/s41418-021-00791-2.
越来越多的证据表明，长链非编码RNA (lncRNAs)参与了多个生物学过程，包括免疫反应。然而，lncrna在抗病毒先天免疫应答中的作用仍然很大程度上难以捉摸。在这里，作者鉴定了一种来自流感A病毒(IAV)感染患者的未特征lncRNA AVAN，它在RNA病毒感染后显着上调。在IAV感染期间，AVAN在抗病毒免疫应答中起着不可或缺的作用。在体内，作者在转基因小鼠或编码AVAN传递系统的腺相关病毒中强制表达AVAN，发现AVAN显着减轻了IAV的毒力和病毒的复制。机制上，核AVAN通过与forkhead box O3A (FOXO3a)启动子结合，诱导染色质重构，促进中性粒细胞趋化，正向调控FOXO3a的转录。同时，细胞质AVAN直接与E3连接酶TRIM25结合，增强TRIM25介导的k63连接的RIG-I泛素化，从而促进TRIM25和RIG-I介导的抗病毒先天免疫应答，包括I型干扰素和ISGs的诱导。此外，AVAN结合于TRIM25的B Box/CCD结构域，其功能基团为1-200nt。总之，该研究结果突出了人类lncRNA AVAN作为抗病毒先天免疫应答的关键正调控因子的潜在临床意义，以及发展广泛抗病毒治疗的一个有希望的靶点。(生物谷 Bioon.com)
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