Nature：雄激素受体信号传导使男性黑色素瘤患者更容易对BRAF/MEK靶向治疗产生抵抗性

在一项新的研究中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现雄激素受体（AR）信号传导会影响男性和女性黑色素瘤患者对BRAF/MEK抑制剂疗法的反应。这些发现提供了一种对抗治疗抗性的新靶标，也对为何男性在被诊断为黑色素瘤时面临比女性更差的预后提供一个可能的答案。相关研究结果于2022年6月15日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Androgen receptor blockade promotes response to BRAF/MEK-targeted therapy”。

雄激素受体是一种由男性性激素睾酮激活的核受体。女性体内包括睾酮在内的雄激素水平较低。这项新的研究证实了生物性别对BRAF/MEK靶向治疗反应的影响，并首次显示BRAF/MEK抑制剂会增加AR信号传导，导致治疗抗性和较差的治疗反应。在黑色素瘤的临床前模型中，阻断AR可改善雄性和雌性动物对BRAF/MEK靶向治疗的反应。

论文共同通讯作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心基因组医学与外科肿瘤学教授Jennifer Wargo博士说，“这项新的研究，加上其他近期发表的研究AR信号传导对其他类型癌症治疗（比如免疫检查点阻断）反应的影响的论文，对这个领域有着巨大的意义。我们知道男性和女性患癌症的比例不同，死亡率也不同。我们的研究提出了AR和睾酮可能在起作用的可能性，并提供了一种新的靶标来改善男性和女性患者的治疗反应。”

生物性别对黑色素瘤的靶向治疗反应很重要

这项新的研究始于一项BRAF/MEK抑制剂治疗III期黑色素瘤的新辅助临床试验（NCT02231775），其中女性患者的主要病理反应率（MPR，定义为手术时<10%的存活肿瘤）和无复发生存率（RFS）均高于男性患者。

为了验证这些发现，这些作者研究了其他局部晚期转移性黑色素瘤患者，包括51名接受新辅助BRAF/MEK抑制剂治疗的患者（30名女性和21名男性）。女性患者的MPR率为66%，男性患者为14%，两年的RFS率女性为64%，男性为32%。

对临床样本的转录组分析，图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04833-8。

在排除了其他可能导致MPR的因素---包括年龄、表现状态、身体质量指数（BMI）、疾病阶段和突变状态---后，这些作者在其他几个队列中验证了这种性别二态性（sexual dimorphism）。该分析包括总共664名接受BRAF靶向治疗和/或MEK靶向治疗的III期或IV期黑色素瘤患者。在多项分析中，他们发现与男性患者相比，女性患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）有改善的趋势。

对现有组织样本的纵向评估显示，与基线相比，男性患者在治疗期间的AR水平明显更高，而癌症对这种靶向治疗组合没有反应的男性和女性患者在治疗期间的AR水平明显更高。

在临床前研究中验证了AR信号传导的作用

通过与德克萨斯大学MD安德森癌症中心的“推进肿瘤学治疗和创新的转化研究（Translational Research to Advance Therapeutics and Innovation in Oncology, TRACTION）”（TRACTION）平台合作，这些作者在几种临床前模型中验证了他们的观察结果。

论文共同通讯作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心治疗学发现部门肿瘤学研究副总裁、TRACTION负责人Timothy Heffernan博士说，“这项新的研究说明了我们致力于通过反向转化战略来改变患者护理。”

首先，这些作者发现，植入黑色素瘤的雌性小鼠对BRAF/MEK抑制剂疗法的反应比植入黑色素瘤的雄性小鼠好。当所有小鼠都被给予睾酮时，雌性小鼠和雄性小鼠都出现了肿瘤进展和治疗抵抗。最后，当这些小鼠被给予AR抑制剂加靶向治疗时，雌性小鼠和雄性小鼠对黑色素瘤治疗的反应都有所改善。

论文共同通讯作者、TRACTION共同领导者Joseph Marszalek博士说，“通过在临床前模型和患者样本中进行的转化研究，我们发现BRAF/MEK抑制剂治疗与肿瘤细胞表面上的AR上调有关，从而促进对治疗的抗性。我们发现，阻断AR实际上改善了雌性小鼠和雄性小鼠的治疗反应，而用睾酮激活AR信号传导则破坏了治疗反应。”

近期的研究已表明，AR介导的治疗抗性可能对其他癌症和治疗类型产生影响。这项新研究的发现强调，需要更好地了解在接受BRAF和/或MEK抑制剂治疗黑色素瘤和其他癌症时接受激素治疗的影响。

Wargo说，“有许多因素可以影响生物性别和癌症结果之间的差异，但激素将是下一个研究重点的大领域之一。好消息是，我们已经有了调控激素的方法，因此该领域有条件开展研究，并将新型疗法带入临床。在德克萨斯大学MD安德森癌症中心和世界各地都有出色的研究人员，他们已在几种癌症类型中研究AR阻断与其他癌症治疗方法的结合使用。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Christopher P. Vellano et al. Androgen receptor blockade promotes response to BRAF/MEK-targeted therapy. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04833-8.