Cell：揭示致癌融合蛋白通过与RNA聚合酶II相互作用形成凝集物，促进多种癌症产生

一项由德克萨斯大学西南医学中心研究人员进行的新研究表明，一种将两个基因融合在一起的基因突变通过形成蛋白质相互作用网络，改变细胞中的基因表达，从而驱动多种不同类型的癌症。这些研究结果可能为治疗一种侵袭性肾癌提供新疗法，并可能对其他多种癌症具有潜在应用价值。相关研究结果发表在Cell杂志上。

论文通讯作者、德克萨斯大学西南医学中心生殖生物学科学中心助理教授Benjamin Sabari博士说，“这项研究揭示了多种致癌融合蛋白（oncofusion）共有的分子机制，揭示了潜在的可药物靶点。”Sabari博士与论文第一作者Heankel Lyons博士和Prashant Pradhan博士共同领导了这项研究。

Sabari 博士解释，涉及基因融合的突变，即染色体易位，在癌症中相对常见；它们产生的不同杂合蛋白，即致癌融合蛋白，在大约17%的恶性肿瘤中发挥作用。

为什么将不同蛋白片段融合在一起会导致癌症，对于某些癌症已经有所了解，但对于其他癌症则尚不明确。这些癌症包括易位肾细胞癌（translocation renal cell carcinoma, tRCC），这是一种侵袭性癌症亚型，影响约4%的肾癌成人患者，并且是儿童中最常见的肾癌亚型。

约三分之二的tRCC病例被认为是由编码转录因子TFE3（一种激活特定基因的关键蛋白质）的基因与另外三个基因（PRCC、ASPL或SFPQ）之一发生融合所致。Sabari 博士指出，由于这三个基因看似毫无关联，为何TFE3会与这些特定基因发生融合以及这种融合如何导致恶性转化尚不清楚。

为解答这些问题，Sabari博士、Lyons博士和Pradhan 博士及其团队分析了德克萨斯大学西南医学中心肾癌项目中患者的tRCC细胞样本，这些样本保存在由论文共同作者James Brugarolas博士领导的生物样本库中。

通过使用一种特殊的染料，他们发现致癌融合蛋白会形成生物分子凝集物——不同蛋白质在细胞内自我聚集而形成的动态网络结构——而“野生型”（未突变的）TFE3蛋白则不会形成此类结构。这一结果表明，看似随机的融合搭档之间存在共同特征，即能够形成凝集物。

Sabari实验室的先前研究已表明，凝集物可通过选择性捕获靶基因上的关键调节蛋白来调控转录——即从DNA复制遗传信息到RNA的过程，这是基因合成蛋白质的初始步骤。这一发现促使他们探究致癌融合蛋白凝集物是否选择性捕获常见蛋白质。

当该团队将细胞核中提取的物质与TFE3易位产生的致癌融合蛋白混合时，这些蛋白质迅速形成生物分子凝集物，证实了这些杂合蛋白能促进凝集物形成。对嵌入致癌融合蛋白凝集物中的蛋白质进行分析，识别出了负责转录的RNA聚合酶II。

这三种不同致癌融合蛋白均能捕获RNA聚合酶II的机制尚不明确，直至该团队比较了正常型（野生型）TFE3与三种致癌融合蛋白中的TFE3突变版本的氨基酸组成。他们发现，TFE3突变版本中与RNA聚合酶II发生化学相互作用的氨基酸比例更高。

当将野生型TFE3与TFE3致癌融合蛋白之间的氨基酸进行互换时，这些致癌融合蛋白失去了与RNA聚合酶II相互作用的能力，而相反，野生型TFE3获得了与RNA聚合酶II相互作用的能力，从而证实了所识别的氨基酸混合物在捕获RNA聚合酶II和驱动基因转录过程中的核心作用。

携带经过工程改造以含有更多来自TFE3突变版本的氨基酸的野生型TFE3的细胞表现出癌变行为，变得更具增殖性、侵袭性和迁移性。Sabari博士解释称，最可能的解释是来自TFE3突变版本的氨基酸结合的RNA聚合酶II促进了导致这种恶性活动的基因表达。

该团队对这一机制是否适用于其他癌症感到好奇，因此对一个包含多种癌症类型中已知致癌融合突变的数据库进行了梳理。通过分析这些突变所编码的氨基酸，他们发现与TFE3突变版本中类似的组合，并发现这些其他致癌融合蛋白也捕获了RNA聚合酶II。这些发现表明，这些其他致癌融合蛋白可能通过与tRCC中观察到的类似分子机制驱动多种癌症。

找到一种方法来破坏这些相互作用可能为治疗这些癌症提供一种新方法——这是Sabari实验室计划在未来探索的主题。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Heankel Lyons et al, RNA polymerase II partitioning is a shared feature of diverse oncofusion condensates, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.04.002.