Nature子刊揭示激肽选择性识别和缓激肽受体激活的分子机制

近日，中国科学院上海药物研究所蒋轶/徐华强团队联合王明伟团队，在Nature Structural & Molecular Biology上以Molecular basis for kinin selectivity and activation of the human bradykinin receptors为题发表研究成果，首次报道Des-Arg10-kallidin和缓激肽（Bradykinin）两种激肽分别结合缓激肽受体B1R和B2R两种亚型复合体的近原子分辨率结构，揭示激肽选择性识别及其受体激活的分子机制。

激肽及其受体是激肽释放酶-激肽系统（Kallikrein-kinin system，KKS）的重要组成部分。缓激肽受体属于A类G蛋白偶联受体家族成员，包括B1R与B2R两个亚型。在激肽的调控下，B1R和B2R参与调控机体的血压、炎症反应及疼痛传导等生理功能，对遗传性血管水肿、糖尿病肾病和阿尔兹海默症的治疗药物研发具有价值。

尽管KKS系统中各个活性激肽的氨基酸序列相似，但不同激肽对B1R和B2R具有明显的选择性。例如，Bradykinin对B2R的选择性比B1R强1万倍以上，Des-Arg10-kallidin对B1R的选择性是B2R的10万倍以上。激肽与缓激肽受体复合物三维结构的缺失，对相关配体的选择性识别模式和受体激活机制的认识有限，制约了靶向缓激肽受体药物的创制。

该研究利用冷冻电镜解析了B1R和B2R分别结合Des-Arg10-kallidin和缓激肽以及下游Gq蛋白复合物的立体结构，分辨率达到3.0和2.9埃。结合结构分析和功能实验结果，研究揭示了激肽选择性识别缓激肽受体亚型的分子机理。研究发现，Des-Arg10-kallidin对B1R高选择性的关键在其羧基末端苯丙氨酸（F9）的游离羧基与受体残基K1183.33和R2025.38间形成的静电作用。就缓激肽而言，B2R多肽结合口袋中的T2245.38、F2866.51和D2936.58形成了比B1R更大的空间以容纳缓激肽羧基末端的精氨酸（R10）。此外，该研究还对缓激肽受体的激活和与Gq蛋白偶联的分子机理进行了探索。(生物谷Bioon.com）