Nature：诺如病毒感染与克罗恩病相关为开发新的疗法指明方向

克罗恩病（Crohn's disease）是一种炎症性肠道疾病，在这种疾病中，旨在攻击入侵的微生物的免疫防御系统却错误地靶向人体自身的消化道。诺如病毒（norovirus）是一种引起呕吐和腹泻的常见感染，是被认为会引发克罗恩病患者发病的几种病毒和细菌之一，但是该领域并不清楚其中的原因。一项新的研究可能已经解开了关于克罗恩病的一个谜团。相关研究结果于2022年10月5日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“The γδ IEL effector API5 masks genetic susceptibility to Paneth cell death”。

过去的研究已发现，在大多数克罗恩病患者身上都存在某种基因变化（突变），由此出现了一条线索。这种突变使得肠道内壁细胞更容易受到损害。然而，当得知一半美国人都携带这种会带来风险的基因突变，但只有不到50万人患上克罗恩病时，这个谜团再次加深了。

在这项新的研究中，来自美国纽约大学等研究机构的研究人员在小鼠和人体组织中首次发现，在健康人中，称为T细胞的免疫卫士会分泌一种名为API5（apoptosis inhibitor five）的蛋白，它向免疫系统发出信号，停止对肠道内壁细胞的攻击。这种蛋白对阻止免疫损伤增加了一层额外的保护，因此即使是那些携带这种突变的人也能拥有健康的肠道。然而，这些作者还发现诺如病毒感染阻断了经培育后患上一种啮齿动物形式的克罗恩病的小鼠分泌API5，并在此过程中杀死了肠道内壁细胞。

这项新的研究支持了这样的一种理论，即API5保护大多数携带这种突变的人免受克罗恩病的影响，直到第二个触发因素，如诺如病毒感染，让一些人越过了这种疾病的门槛。

在以经过基因修饰后携带与人类克罗恩病相关的突变的小鼠为中心的实验中，接受API5注射的小鼠能够存活，而未接受注射的小鼠中有一半死亡。这些作者说，这证实了这种蛋白能保护肠道细胞的想法。在人体组织中，他们发现克罗恩病患者的肠道组织中产生API5的T细胞比没有这种疾病的人少五倍到十倍。

论文第一作者、纽约大学格罗斯曼医学院胃肠病学家Yu Matsuzawa-Ishimoto博士说，“我们的发现为API5在克罗恩病中发挥的关键作用提供了新的见解。这种分子可能为治疗这种已证实很难长期控制的慢性自身免疫性疾病提供一种新的靶标。”

Matsuzawa-Ishimoto指出，目前的疗法通过抑制免疫系统发挥作用，使患者处于较高的感染风险中，而且在使用几年后往往变得不那么有效。他补充说，一种针对API5的治疗方法可能会避免这些问题。

在小鼠诺如病毒感染的小鼠中，上皮内淋巴细胞显示运动和定位改变。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05259-y。

在另一组实验中，这些作者用从经检测后这种突变呈阳性的人类身上收集的组织构建出称为肠道类器官的器官样结构。值得注意的是，这些结构仅由肠道内壁细胞构成。他们随后将API5放入到这些“迷你肠道”中，并发现这种处理方法可以保护肠道内壁细胞。此外，加入产生API5的T细胞也能保护肠道内壁。

论文共同通讯作者、纽约大学格罗斯曼医学院生物化学与分子药理学系教授Shohei Koide博士说，“我们的研究结果有助于解释为什么与克罗恩病的遗传联系要比实际患病人数广泛得多。”

论文共同通讯作者、纽约大学格罗斯曼医学院微生物学教授Ken Cadwell博士补充说，“我们的研究表明，当诺如病毒感染那些产生API5的能力减弱的人时，它使天平向全面爆发的自身免疫性疾病倾斜。”

Cadwell提醒说，虽然这些作者从人体组织而不是啮齿动物身上获得了API5蛋白，但目前仍不清楚这种注射治疗是否能在人类身上安全进行。

这些作者下一步计划探索API5注射的长期效果，以便更好地了解这种前瞻性治疗是否能有效地控制可以在很长一段时间内反复发作的克罗恩病。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Yu Matsuzawa-Ishimoto et al. The γδ IEL effector API5 masks genetic susceptibility to Paneth cell death. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05259-y.

2. Norovirus link to Crohn's disease may point to new therapies
https://medicalxpress.com/news/2022-10-norovirus-link-crohn-disease-therapies.html