Commun Biol：科学家识别出诱发癌症的细胞异常现象的关键组分

2021年11月11日 讯 /生物谷BIOON/ --动物细胞中所谓的Hippo信号通路的功能失调会导致调节参与细胞增殖的基因的特殊蛋白发生不规则的活动，近日，一篇发表在国际杂志Communications Biology上题为“EGFR Regulates the Hippo pathway by promoting the tyrosine phosphorylation of MOB1”的研究报告中，来自日本广岛大学等机构的科学家们通过研究识别出了这种异常过程的一个关键步骤，相关研究结果或未开发诸如头颈鳞状细胞癌和肺腺癌的新型疗法提供了新的线索和思路。

科学家揭示EGFR激活YAP/TAZ的分子机制。

图片来源：Toshinori Ando, Hiroshima University and J. Silvio Gutkind, University of California, San Diego

文章中，科学家们锁定了一种特殊的化学反应序列中的一个关键步骤，这种化学反应能管理对细胞分裂、增殖和死亡的调节过程，其功能异常就会促进肿瘤的生长。在生物学中，信号通路这一概念被描述为级联化学反应，特定分子会借此来发挥作用从而控制细胞的功能；动物机体中的Hippo信号通路就是其中之一，其能通过调节细胞分裂、增殖和细胞凋亡过程来控制器官的尺寸，该信号通路的名字孩子与其中的一种主要组分，即Hpo或hippo激酶；激酶是一类能在其它分子上添加或移除磷酸基团的特殊蛋白，这一过程被成为磷酸化，而磷酸化作为一类生物学的开关，其在包括细胞周期、生长和细胞凋亡等多种细胞过程的调节中扮演着关键角色。

由于癌症是失控细胞分裂的产物，如今研究人员越来越开始将研究重点转移到对hippo信号通路的研究上，该通路的功能异常会导致其下游的作用靶点出现活性异常，即便Yes相关蛋白（YAP）和携带PDZ结合基序的转录共激活子（TAZ）。YAP/TAZ的作用是调节参与细胞增殖的基因的转录，当Hippo信号通路处于激活状态时，YAP的功能就会被抑制，从而就使其在控制肿瘤抑制方面扮演者重要角色；从另一方面来讲，当Hippo信号不活跃时，YAP就会变得持续活跃并会促进细胞的增殖。

目前研究人员对YAP/TAZ激活的精确机制知之甚少，然而众所周知，编码表皮生长因子受体（EGFR）的基因通常会处于过度激活状态，尤其是在头颈鳞状细胞癌中，EGFR是一种能帮助细胞生长的特殊蛋白，而EGFR在肺腺癌中通常会发生突变且处于激活状态。因此，EGFR通常能作为一种抗癌新型疗法的作用靶点，即要么利用激酶抑制剂药物或阻断性抗体等，目前研究人员病不清除是否EGFR能控制YAP/TAZ的激活。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s42003-021-02744-4

研究者Toshinori Ando教授说道，在一些细胞系统中，EGFR并不会减少YAP的磷酸化，但却会抑制Hippo通路从而激活其它系统中YAP的表达；如果EGFR能被疗法所靶向作用，那么研究者或许就会清楚地知晓其为何会这样做了。随后研究人员对Hippo通路机制进行了一系列调查，包括通过比较一系列头颈鳞状细胞癌中EGFR基因激活（表达）和YAP的激活，结果研究者发现了在头颈鳞状细胞癌中EGFR表达量最大的细胞，同时研究人员进行了一种名为基因集合富集分析（GSEA），该技术能识别出在大量数据几种处于过度代表并可能与特定疾病相关的基因。

研究者发现，EGFR的激活能促进核心Hippo通路组分MOB1发生酪氨酸磷酸化，MOB1能直接激活名为LATS1和LATS2两种特殊的激酶，LATS1和LATS2则能调节YAP/TAZ的功能，在多种携带EGFR突变的癌症中（比如肺腺癌等），当发生EGFR促进的MOB1酪氨酸磷酸化后，LATS1和LATS2的失活就会导致多种癌症中异常的YAP/TAZ激活。研究者J. Silvio Gutkind指出，现有证据表明，在头颈鳞状细胞癌和肺腺癌中，YAP会过度表达并促进癌症生长、患者较差的预后以及对EGFR靶向性药物产生获得性耐药性，尽管我们并不清楚YAP再度激活的分子机制。

EGFR-MOB1-YAP/TAZ信号轴或许代表了一种癌症疗法的新型靶点，此外，将EGFR靶向性疗法与YAP/TAZ靶向性疗法相结合或许就能阻断癌细胞产生获得性耐药性，如果仅使用一种疗法的话或许就会出现这种情况（癌细胞对疗法产生获得性耐药性）。目前一种靶向作用YAP/TAZ的药物已经获批用于治疗癌症患者，研究者也认为开发这样一种药物是当务之急，同时他们也需要阐明YAP再度激活的未知机制；综上，本文研究结果表明，EGFR-YAP/TAZ信号或许在携带EGFR突变的癌症中扮演着促肿瘤生长的角色，而且对YAP/TAZ及EGFR的联合抑制或许有利于抑制癌细胞对疗法产生耐受性及癌症的复发。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Ando, T., Arang, N., Wang, Z. et al. EGFR Regulates the Hippo pathway by promoting the tyrosine phosphorylation of MOB1. Commun Biol 4, 1237 (2021). doi：10.1038/s42003-021-02744-4