Cell Metab | 中国科学技术大学刘强团队发现调控脑衰老的新分子
来源：生物探索 2024-03-10 09:09
该研究显示，tRNAGlu衍生的tsRNA Glu-5’tsRNA-CTC随着年龄的增长特异性地积累在谷氨酸能神经元的线粒体中，导致嵴组织被破坏，GLS依赖性谷氨酸的产生减少。
中国科学技术大学刘强团队在Cell Metabolism 在线发表题为“Aging-induced tRNAGlu-derived fragment impairs glutamate biosynthesis by targeting mitochondrial translation-dependent cristae organization”的研究论文，该研究观察到Glu-5’tsRNA-CTC的年龄依赖性积累，这是一种来自核编码tRNAGlu的转移RNA衍生的小RNA (tsRNA)，在谷氨酰胺能神经元的线粒体中。
线粒体Glu-5’tsRNA-CTC破坏mt-tRNALeu和亮氨酸-tRNA合成酶2 (LaRs2)的结合，损害mt-tRNALeu氨基酰化和线粒体编码蛋白翻译。线粒体翻译缺陷破坏嵴组织，导致谷氨酰胺酶(GLS)依赖的谷氨酸形成受损和突触体谷氨酸水平降低。此外，减少Glu-5’tsRNA-CTC可以保护衰老的大脑免受线粒体嵴组织、谷氨酸代谢、突触结构和记忆的年龄相关缺陷。因此，除了阐明正常线粒体嵴超微结构在维持谷氨酸水平中的生理作用外，该研究还定义了tsRNAs在脑衰老和与年龄相关的记忆衰退中的病理作用。
线粒体嵴，突出到线粒体基质的内陷，容纳许多酶嵴经常随着年龄的增长在结构上表现出异常的变化，然而，导致这些缺陷变化的原因仍然是难以捉摸的。线粒体嵴超微结构的维持是维持嵴上呼吸酶正常工作的必要条件。线粒体嵴超微结构缺陷导致膜内结合酶活性降低谷氨酰胺酶(GLS)是一种嵴驻留酶，催化谷氨酸的产生并补充神经元细胞内谷氨酸。谷氨酸是最丰富的神经活性氨基酸，也是大脑中主要的兴奋性神经递质在大脑衰老过程中，谷氨酸水平逐渐降低，这通常伴随着记忆力下降，这是大脑衰老的一种常见表型，研究人员推测年龄相关的嵴缺陷通过改变GLS水平扰乱谷氨酸代谢并损害记忆功能。
模式图（Credit: Cell Metabolism）
tsRNAs是一类丰富的非编码小RNAs，由tRNAs在各种胁迫下裂解产生，参与多种生理和病理过程。大多数已鉴定的tsRNA通过改变mRNA代谢或蛋白质翻译来调节基因表达；然而，细胞器特异性tsRNA的鉴定和功能表征在很大程度上仍然难以捉摸。
该研究显示，tRNAGlu衍生的tsRNA Glu-5’tsRNA-CTC随着年龄的增长特异性地积累在谷氨酸能神经元的线粒体中，导致嵴组织被破坏，GLS依赖性谷氨酸的产生减少。该研究为大脑衰老过程中谷氨酸减少和记忆力下降提供了机制解释。
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