Science：从结构上揭示人体细胞中硒整合机制

在一项新的研究中，来自德国柏林夏里特医学院、美国伊利诺大学芝加哥分校和罗格斯大学等研究机构的研究人员确定了硒--一种在土壤、水和一些食物中发现的能增加人体中抗氧化作用的重要微量元素--的整合过程，这个过程涉及25种专门的蛋白。这一发现可能有助于开发新的疗法来治疗从癌症到糖尿病的多种疾病。相关研究结果发表在2022年6月17日的Science期刊上，论文标题为“Structure of the mammalian ribosome as it decodes the selenocysteine UGA codon”。

这项新的研究包括迄今为止对硒到达细胞中需要它的地方的过程的最深入描述，这对细胞和有机体生物学的许多方面至关重要。首先，硒被封装在硒代半胱氨酸（selenocysteine, Sec）中。然后，硒代半胱氨酸被整合到25种所谓的含硒蛋白（selenoprotein）中，这些含硒蛋白是一系列细胞和代谢过程的关键。

根据这些作者的说法，以如此详细的方式了解这些重要机制的运作，对于开发新的医疗疗法至关重要。论文共同作者、罗格斯大学罗伯特-伍德-约翰逊医学院生物化学与分子生物学系教授Paul Copeland说，“这项新的研究揭示了以前从未见过的结构，其中的一些结构在整个生物学中是独一无二的。”

这些作者能够通过使用专门的低温电镜来观察这些细胞机制，低温电镜使用电子束而不是光线来形成复杂生物结构的三维图像，其分辨率几乎达到原子级。这种观察过程使用分子复合物的冷冻样本，然后应用复杂的图像处理--利用当今巨大的计算能力将成千上万的图像串联起来，以产生三维截面，甚至是传达这些生物分子内运动感的定格动画。因此，他们可以看到蛋白和其他生物大分子的复杂结构，甚至这些结构在作为细胞“分子机器”发挥功能时如何移动和变化。

80S Selenosome数据集的低温电镜分析。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abg3875。

硒的整合发生在细胞的复杂分子机器的深处。科学家们已知道哪些蛋白和RNA分子引发这个整合过程。然而，他们无法辨别这些因子如何串联起来完成这个过程的关键步骤，而这个过程决定了细胞中核糖体的功能。他们发现，这些过程与我们所了解的在人体其他任何地方发生的过程都不同。

Copeland说，“硒代半胱氨酸附着到一种独特的RNA分子上，并且必须通过一种独特的蛋白因子被携带到核糖体上。所有这一切在人类中的进化是专门为了让硒整合这少数的蛋白中。”Copeland实验室在过去20年里一直致力于了解这些生物大分子如何在生物化学水平上发挥作用。

一旦硒代半胱氨酸被整合到含硒蛋白中，这些含硒蛋白就会执行生长和发育所需的广泛的重要功能。它们产生核苷酸，即DNA的构成单元。它们分解或储存脂肪以获取能量。它们构建细胞膜。它们产生甲状腺激素来控制人体代谢。它们通过解毒细胞中的化学反应副产物来应对所谓的氧化应激。

癌症、心脏病、男性不育症、糖尿病和甲状腺功能减退症等疾病和失调在含硒蛋白的产生受到破坏时可能出现。Copeland说，“了解Sec整合机制是开发针对多种疾病状态的新疗法的一个基础部分。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Tarek Hilal et al. Structure of the mammalian ribosome as it decodes the selenocysteine UGA codon. Science, 2022, doi:10.1126/science.abg3875.