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Molecular Therapy Nucleic Acids: 治疗性敲除miR-320改善非缺血性糖尿病心脏病临床前模型中恶化的心功能

来源:生物谷原创 2022-08-29 10:13

超过70%的糖尿病患者在他们的一生中会患上某种形式的心脏病。值得注意的是,在存在糖尿病的情况下,心力衰竭的风险增加了2-3倍。

超过70%的糖尿病患者在他们的一生中会患上某种形式的心脏病。值得注意的是,在存在糖尿病的情况下,心力衰竭的风险增加了2-3倍。糖尿病对血管和缺血性疾病的影响已得到证实,但与糖尿病相关的非缺血性心脏并发症相对较少受到关注。

非缺血性糖尿病心脏病(NIDHD)是一种慢性并发症,其特征是心室扩张和肥大,舒张期功能障碍,收缩功能减退或保留,最终导致心力衰竭。虽然许多因素与NiDHD的发展有关,但导致NiDHD的基本机制仍不清楚。糖化血红蛋白水平的异常与NiDHD的发展有关。

然而,研究表明,强化血糖控制不足以降低糖尿病患者心力衰竭的风险。越来越多的证据表明,由于microRNAs(MiRNAs)调节失调导致的分子信号通路的改变在NiDHD的发生中起着至关重要的作用。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.07.007.

近日,来自奥塔哥大学的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“Therapeutic knockdown of miR-320 improves deteriorated cardiac function in a pre-clinical model of non-ischemic diabetic heart disease”的文章,该研究证实miR-320是一种延迟反应的miRNA,它加剧了糖尿病心脏的细胞凋亡和心功能障碍,并且治疗性敲除miR-320有助于部分恢复恶化的心功能。

非缺血性糖尿病心脏病(NIDHD)以舒张期功能不全、收缩功能减退或保留为特征,最终导致心力衰竭。由于microRNAs(MiRNAs)调控失调导致分子信号通路改变,导致细胞加速死亡,在NiDHD的发生发展中起着重要作用。

在本研究中,研究者的目的是确定心肌细胞丰富的促凋亡miR-320在NiDHD发生发展中的病理作用。研究者发现,在2型糖尿病db/db小鼠和高糖培养的人心肌细胞(AC-16细胞)的心肌病变晚期,miR-320的显著上调与其靶蛋白胰岛素生长因子-1(IGF-1)在人右心耳组织中的下调有关。

在体外,用锁定核酸(LNA)抗miR-320基因敲除高糖暴露的AC-16细胞中的miR-320,可通过恢复IGF-1和Bcl-2来显著减少高糖诱导的细胞凋亡。最后,在体内,在24周龄的2型糖尿病db/db小鼠中敲除miR-320可以在恢复血管密度的同时减少心肌细胞凋亡和间质纤维化。这导致受损的舒缩功能部分恢复。

治疗抑制miR-320预防2型糖尿病db/db小鼠不良心脏重构

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.07.007.

总之,本研究确定miR-320是糖尿病心脏中晚反应的miRNA。虽然miR-320不会引起心脏收缩或舒张期功能障碍,但由于miR-320表达上调而导致的细胞凋亡和纤维化增加会进一步加重心功能的恶化。

重要的是,在体外和体内治疗性击倒miR-320部分逆转了糖尿病引起的心功能障碍。由于AC16细胞的增殖特性,AC16细胞作为体外培养心肌细胞的模型很有价值,但我们承认,与原代心肌细胞相比,AC16细胞在代谢方面可能有一些不同。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Nilanjan Ghosh et al. Therapeutic knockdown of miR-320 improves deteriorated cardiac function in a pre-clinical model of non-ischemic diabetic heart disease. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Jul 13;29:330-342. doi: 10.1016/j.omtn.2022.07.007.

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