Nat Med：在1期临床试验中 CAR-自然杀伤性T细胞疗法或有望表现出潜在的治疗结局

Vα24突变的自然杀伤性T细胞（NKTs）具有一定的抗肿瘤特性，其能通过嵌合抗原受体（CARs）来增强；近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Anti-GD2 CAR-NKT cells in relapsed or refractory neuroblastoma: updated phase 1 trial interim results”的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的科学家们通过研究报告了首个人类1期临床试验的中期结果，该试验中，研究人员评估了一种遗传工程化的自然杀伤性T细胞（NKT）免疫疗法在治疗成神经细胞瘤（neuroblastoma）上的安全性、抗肿瘤活性和免疫特征，成神经细胞瘤是一种儿童肿瘤，其最常会发生在机体肾上腺部位，相关研究结果表明，这种疗法耐受性良好，且研究人员观察到了其能产生强大的抗肿瘤活性的早期证据。

自然杀伤性T细胞能被修饰从而表达GD2特异性嵌合抗原受体（GD2 CAR），该受体能促使免疫细胞靶向作用成神经细胞瘤细胞表面的特殊分子以及白介素-15（IL-15），IL-15是一种能支持自然杀伤性T细胞生存的天然蛋白，在此前的研究中，研究人员报道了该试验中所招募的前三名儿童的中期研究结果。这篇研究中，研究人员描述了在对其它疗法耐受的12名处于4期复发性成神经细胞瘤患者机体中的研究结果，他们发现，该疗法在四个剂量的水平下对所有12名患者都是安全的，且关于剂量限制毒性上并没有相关报道，3名患者会对疗法表现出客观反映，包括一组完全的反应和两个部分反应。

另外两名患者也表现出了具有抗肿瘤活性的重要证据，比如清除骨髓受累并减少转移性肿瘤的负担，但目前尚未达到部分反应标准。研究者Andras Heczey说道，我们对在几名患者机体中所观察到的抗肿瘤活性结果感到鼓舞，尤其是因为这项临床试验还处于剂量递增阶段。此前研究结果表明，自然杀伤性T细胞在临床前模型中能定位到肿瘤位点，这一试验在人类机体中也呢狗验证安置额观察性结果，此外，研究人员还发现较高的抗肿瘤活性和所输注的CAR-自然杀伤性T细胞在体内增殖之间的关联。Leonid Metelitsa说道，我们并不能总是预测书诸侯自然杀伤性T细胞扩张的程度，在这项研究中，我们发现，在临床前工作中所识别出的输注自然杀伤性T细胞所表达的CD62L生物标志物或许能预测更高的自然杀伤性T细胞在体内扩张以及患者机体更高的抗肿瘤活性。

在1期临床试验中 CAR-自然杀伤性T细胞疗法或有望表现出潜在的治疗结局。

图片来源：Nature Medicine (2023). DOI:10.1038/s41591-023-02363-y

另一项重要发现则揭示了自然杀伤性T细胞中的调节性基因或许会影响治疗的疗效，通过利用一种新型的多组学平台，研究人员发现，所输注的CAR-自然杀伤性T细胞中BTG抗增殖因子1（BTG1）的上调或许就提示细胞耗竭并能限制CAR-自然杀伤性T细胞的功能活性；相反，在CAR-自然杀伤性T细胞中工程化地降低BTG1的表达或许也会增强小鼠模型抵御成神经母细胞瘤的治疗活性。本文研究为GD2 CAR-自然杀伤性T细胞针对成神经母细胞瘤的抗肿瘤活性提供了非常有希望的初步证据，这或许就会激发科学家们开发新型免疫疗法策略的激情，比如本文中所研究的新型策略，其或能帮助最终改善成神经母细胞瘤患而的治疗结局。

基于安全性和有希望的抗肿瘤活性证据，这项试验或许能被扩张到两个更高的GD2 CAR-自然杀伤性T细胞的剂量水平下，当额按成了这些额外的队列研究后，研究人员还将会继续进行一项2期临床试验，从而评估这种新型的免疫疗法的抗肿瘤活性。综上，本文研究结果表明，GD2 CAR.15-自然杀伤性T细胞是安全的，且能介导成神经母细胞瘤的客观反映，而且这种抗肿瘤活性或许也会通过靶向租用BTG1而增强。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Heczey, A., Xu, X., Courtney, A.N. et al. Anti-GD2 CAR-NKT cells in relapsed or refractory neuroblastoma: updated phase 1 trial interim results. Nat Med (2023). doi：10.1038/s41591-023-02363-y