《科学·进展》：鲍哲南团队发明可实时监测肿瘤体积的可穿戴设备，肿瘤药物临床前研究有望迎来大变革！

肿瘤治疗药物的开发可谓“一将功成万骨枯”，不谈高时间金钱成本、高风险的可谓“万里长征”的临床试验，在临床前研究中就需要对药物进行分子、细胞、体内等各个层次的研究，而这其中，动物实验的结果对于一个药物能否进入临床研究至关重要[1]。

开发肿瘤治疗药物时，在实验动物中验证药物的安全性和有效性是十分关键的一步，其中监测肿瘤大小更是必不可少。目前对于实验动物肿瘤大小的检测，主要是通过尺子测量、可见光活体成像以及B超、CT/MRI等，要么不精确，要么费时费力[2]。

近日，全球顶尖华人材料学家、斯坦福大学鲍哲南教授团队基于柔性电子材料，开发了用于动物肿瘤实时监测的可穿戴设备（FAST），实现了自动化持续（分钟级别）监测皮下移植肿瘤变化，精度达到微米级别，相关研究成果发表于《科学·进展》杂志[3]。

设备工作示意图

在研究的两个体内肿瘤小鼠模型中，FAST可在治疗开始后的5小时内检测到药物治疗组和对照组肿瘤体积的差异，并得到了组织学检测结果的证实；FAST的长期监测能力则得到了卡尺和生物发光成像的验证。

FAST集成了肿瘤测量、计算和传输数据的功能，可提供高质量、高精度、长时间的肿瘤体积监测数据，大大加快和简化了药物筛选大规模动物实验的过程。

论文首页截图

研究人员将此用于实时监测肿瘤大小的无线设备称为FAST，包括3D打印的外壳、定制设计的印制电路板（PCB）和柔性传感器。

FAST由外壳、PCB和柔性传感器组成

3D打印的外壳使得传感器和PCB可以舒适稳定地固定在小鼠上，并带有电池装置。传感器的末端被固定在外壳刚性组件上，而不是直接游离放置于皮肤上。这样的设计可减小皮肤位移所造成的影响，使得传感器所产生的应变是由肿瘤体积变化所致。

FAST固定在小鼠身上实图

FAST最关键的组件是传感器，是通过在苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯滴注层上覆盖一层50纳米的金层制造而成，可大规模批量化生产。随着肿瘤的增大，传感器中的金层受到应力作用而产生微裂纹，从而使得电阻发生改变；而当肿瘤缩小时，传感器中金层的微裂纹恢复，又使得电阻发生改变。根据以上原理，FAST在应变率0%到75%的程度下，可测量到10μm级的变化。

传感器电阻与应力之间的关系

为了最大程度地减少小鼠运动时皮肤移动对测量导致的误差，研究人员将传感器设置为在5分钟内对肿瘤进行32次连续测量，并取测量的中位数（消除小鼠大幅运动造成的离群值的影响）作为相应的结果。在这样高频的测量下，FAST（150毫安时电池）仍可以持续工作24小时以上，若是将检测频率降到1小时1次，则续航可超过10天。

紧接着，研究人员在体外通过3D打印的肿瘤模型测试了FAST检测体积变化的能力。结果显示，对于小至65mm3、大至750mm3体积的模拟肿瘤，FAST均可以检测到模拟肿瘤体积的改变。而在体内检测肿瘤变化时，FAST电阻的变化与游标卡尺所测得的肿瘤体积密切相关。

FAST在体外和体内均可准确、灵敏地检测体积改变

在建立了FAST所测得参数与体积的转换方法后，研究人员开始在体内实验中评估FAST连续监测肿瘤体积变化的功能。

对于皮下移植了人肺癌细胞（HCC827，对酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼敏感）的裸鼠，在肿瘤接种8天后（肿瘤体积约100mm3），研究人员使用FAST连续监测12个小时肿瘤生长情况，结果显示肿瘤体积约增加3.6mm3。连续监测7天后，FAST对肿瘤的测量结果与游标卡尺和生物发光成像相一致。

而在使用厄洛替尼对小鼠进行为期6天的治疗后，FAST、游标卡尺和生物发光成像均可检测到肿瘤体积的缩小。但FAST在厄洛替尼治疗5小时后即可检测到肿瘤体积的缩小（治疗组和对照组小鼠传感器电阻读数差异，P=0.0037），而游标卡尺和生物发光成像则需要好几天才能检测到肿瘤体积的变化。这证明了相比于传统的测量方式，FAST更加灵敏。

分别用FAST、游标卡尺和生物发光成像对裸鼠皮下移植肿瘤进行监测

FAST检测到肿瘤在治疗5小时后体积出现差异这一结果也得到了组织学结果的支持。在厄洛替尼治疗5小时后，肿瘤组织出现凋亡，同时Ki67表达下降（增殖减少），肿瘤中的细胞密度降低。此外，肿瘤组织磷酸化EGFR表达下降（EGFR为厄洛替尼治疗靶点）。

肿瘤在治疗5小时后出现凋亡，同时增殖减少

最后，研究人员还在另一个肿瘤模型——裸鼠皮下移植B细胞淋巴瘤（A20细胞）模型中再次验证FAST监测肿瘤体积变化的能力。结果不出所料，FAST在治疗5小时后即可检测到肿瘤体积的变化，这是传统的检测手段难以达到的。组织学检测同样显示在治疗后肿瘤组织出现明显凋亡。

总的来说，与传统的肿瘤测量工具如游标卡尺和生物发光成像相比，FAST具有多个明显的优势。

首先，FAST可做到分钟级别的体积监测，可生成体积-时间变化的精细曲线，这是其他非自动化检测方法难以做到的。其次，由于FAST是基于传感器电阻变化来反应体积改变，其灵敏度大大高于其他检测方法。同时，FAST大大减少了监测肿瘤体积变化的时间与人力成本，非常适用于大规模药物筛选的动物研究。

然而，FAST也有一定的缺陷，比如其目前仅可用于皮下移植瘤体积变化的监测，对于体内原位（如脑、肝脏）肿瘤模型，FAST就不适用了。

但FAST仍然是一个十分重要且有意义的设备，可助力于肿瘤药物筛选的大规模动物实验，希望该设备能早日量产并大规模推广（薄利多销，不然可能用不起）。

参考文献

1. Gao H, Korn JM, Ferretti S, Monahan JE, Wang Y, Singh M, Zhang C, Schnell C, Yang G, Zhang Y et al: High-throughput screening using patient-derived tumor xenografts to predict clinical trial drug response. Nat Med 2015, 21(11):1318-1325.

2. Ortmann J, Rampasek L, Tai E, Mer AS, Shi R, Stewart EL, Mascaux C, Fares A, Pham NA, Beri G et al: Assessing therapy response in patient-derived xenografts. Sci Transl Med 2021, 13(620):eabf4969.

3. Abramson A, Chan CT, Khan Y, Mermin-Bunnell A, Matsuhisa N, Fong R, Shad R, Hiesinger W, Mallick P, Gambhir SS et al: A flexible electronic strain sensor for the real-time monitoring of tumor regression. Sci Adv 2022, 8(37):eabn6550.