Th2细胞因子影响的肺间充质间质细胞动员中性粒细胞促进乳腺癌转移

转移前生态位的形成对远处器官中播散的癌细胞定植至关重要。在这里，作者发现肺间充质基质细胞(lmsc)在转移前阶段具有强大的转移促进活性。RNA-seq显示这些lmsc中补体3 (C3)上调。C3被发现可以促进中性粒细胞招募和中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)的形成，这有助于癌细胞转移到肺部。Th2细胞因子以STAT6依赖的方式诱导和维持lmsc中C3的表达。

LMSCs 驱动的肺转移在 Th1 倾斜 Stat6 缺陷小鼠中被消除。 抗体对 IL-4 的阻断也减弱了 LMSC 驱动的癌症转移到肺部。一致地，转移在th2倾斜T-bet缺陷小鼠或通过T-bet缺陷T细胞转移的裸鼠中大大增强。乳腺癌患者的C3水平也会升高。结果表明，靶向Th2-STAT6-C3- NETs级联可能减少乳腺癌转移到肺部。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26460-z

转移是癌症相关死亡的主要原因，包括癌细胞的扩散和继发性定植。播散的肿瘤细胞面临许多障碍，只有少数能在远处的器官上定植。因此，在远处器官的定植是一个限制转移速度的步骤。远处器官的局部微环境决定了癌细胞是否能定植。众所周知，原发肿瘤有助于在继发部位形成有利的微环境，也称为转移前(PM)生态位。

肿瘤来源的生长因子，炎症细胞因子，趋化因子和外泌体是PM生态位的起始和进化的关键。免疫细胞，如中性粒细胞、巨噬细胞、骨髓源性抑制细胞和T细胞，被认为是肿瘤分泌因子的应答者，是PM生态位的关键组成部分。例如，中性粒细胞被证明能分泌白三烯，它能选择引发转移的癌细胞。由活化的中性粒细胞形成的中性粒细胞胞外陷阱(NETs)最近被证实可以重塑细胞外基质，唤醒休眠的癌细胞并使其转移。

除了来自造血谱系的细胞外，局部基质和上皮细胞也有助于 PM 生态位。据报道，表达 VLA-4 的 VEGFR1+ 造血骨髓祖细胞与来自驻留成纤维细胞的纤连蛋白相互作用，以启动 PM 生态位的形成。肺成纤维细胞和上皮细胞可以摄取肿瘤来源的外泌体并控制肺向性。间充质基质细胞(Mesenchymal stromal cells, MSCs)存在于几乎所有类型的组织中，是维持组织稳态和再生的关键。在肿瘤的发展过程中，骨髓和组织间充质干细胞可以直接或间接地调节肿瘤细胞。

肿瘤间充质干细胞可以产生各种生长因子和趋化因子，特别是与免疫细胞和炎症因子相互作用时，影响肿瘤的生长和转移。此外，与原发肿瘤相关的间充质干细胞通过协调肿瘤免疫微环境，包括招募单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，以及增强肿瘤促进免疫反应，促进肿瘤进展。然而，人们对局部间充质干细胞如何参与PM生态位以及它们如何与免疫细胞相互作用形成PM生态位的了解非常有限。

描述LMSCs促进转移机制的原理模型。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26460-z

在这项研究中，作者证明了驻留间充质干细胞在乳腺癌细胞肺PM生态位的形成中起关键作用。发现间充质干细胞将中性粒细胞募集到肺中，并通过产生补体成分3 (C3)将其转化为NETs。骨髓间充质干细胞的前转移作用需要NETs的形成。作者进一步证明，在肿瘤发生过程中肺PM生态位C3的上调是由Th2细胞因子通过STAT6信号通路驱动的。因此，本研究揭示了局部间充质干细胞如何对炎性细胞因子作出反应，以及它们如何为肺内癌细胞的定植准备PM生态位。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Zhiyuan Zheng et al. Lung mesenchymal stromal cells influenced by Th2 cytokines mobilize neutrophils and facilitate metastasis by producing complement C3. Nat Commun 2021 Oct 27;12(1):6202. doi: 10.1038/s41467-021-26460-z.