PNAS：选择性靶向连接蛋白半通道可抑制神经炎症，有望用于治疗颞叶癫痫

颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy, TLE）是全世界最常见的癫痫类型之一。虽然有对症的药物，但是三分之一的颞叶癫痫患者对目前的药物治疗仍然没有反应，因此迫切需要新的药物靶标。在一项新的研究中，来自中国香港城市大学、智利瓦尔帕莱索大学和圣塞巴斯蒂安自治大学的研究人员发现并开发了一种新的候选药物，该药物有潜力通过抑制神经炎症来有效治疗颞叶癫痫。相关研究结果于2022年11月2日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Inhibition of connexin hemichannels alleviates neuroinflammation and hyperexcitability in temporal lobe epilepsy”。

癫痫是最普遍的慢性脑部疾病之一，其特点是反复发作和自发性发作。目前可用的大多数抗癫痫药物都靶向大脑中的神经元和突触。它们在改变神经回路和突触方面是有效的，但这种治疗方法忽略了另一种重要的病理现象：神经炎症。

神经炎症是由活性的神经胶质细胞（比如星形胶质细胞和小胶质细胞）出现异常功能引起的，这会在大脑中引起免疫反应。越来越多的证据表明，大脑胶质细胞中基于连接蛋白（connexin）的间隙连接（gap junction）和半通道（hemichannel）在颞叶癫痫中起着关键作用。半通道是由6个连接蛋白组合而成的通道或路径，它允许诸如谷氨酸之类的小分子从星形胶质细胞和小胶质细胞释放到细胞外间隙。当两个相邻细胞的半通道相互对接时，就形成了一个间隙连接。但是抑制间隙连接和半通道会导致不想要的副作用，因为前者协调细胞集群的生理功能。因此，科学家们需要找到一种仅阻断半通道的方法，以有效减少神经炎症，并且副作用少。

论文共同通讯作者、香港城市大学神经科学系助理教授Chunyue Geoffrey Lau博士及其研究团队发现了一种名为D4的新型有机小分子，它能选择性地阻断半通道，而不是间隙连接。他们利用一种小鼠模型研究了它治疗颞叶癫痫的效果。他们的研究结果表明，D4能强烈抑制颞叶癫痫诱发的神经炎症，遏制颞叶癫痫发作，并提高这些小鼠的生存率。

新药物D4抑制神经炎症

Lau博士说，“这些发现对于癫痫的转化研究来说是非常令人激动和鼓舞的结果。我们发现了一种非常有前途的治疗癫痫的新候选药物，它通过一种新的机制---阻断基于连接蛋白的半通道（下称连接蛋白半通道）---来发挥作用。我们的发现还强调了神经炎症在诸如癫痫之类的神经系统疾病中的重要参与。”

新药物D4靶向胶质细胞中一类新的离子通道，即连接蛋白半通道。胶质细胞包括星形胶质细胞和小胶质细胞，对调节神经传递很重要。过多的谷氨酸和其他分子可以通过半通道从反应性胶质细胞泄漏到细胞外环境，改变突触，增强神经炎症和加剧癫痫发作。通过使用D4特异性地阻断连接蛋白半通道，Lau博士及其研究团队可以直接靶向星形胶质细胞和小胶质细胞引起的神经炎症。

D4治疗可降低颞叶癫痫中的星形胶质细胞和小胶质细胞激活。图片来自PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2213162119。

这项新的研究采用了匹罗卡品（pilocarpine）诱导癫痫的小鼠模型，这是一种众所周知的模型，可产生与人类颞叶癫痫相似的表型。匹罗卡品被注射到小鼠腹腔内以诱发癫痫发作。在诱发癫痫发作前口服一剂量的D4，可有效减少神经炎症和改变突触抑制，从而提高这些小鼠的存活率。对于诱发小鼠癫痫发作后的治疗，单一剂量的D4能够长期抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的激活。这表明D4能强烈地缓解神经炎症，并具有长期效果。

单一剂量提供长期好处

治疗前和治疗后的结果表明利用 D4靶向连接蛋白半通道是一种有效和有前景的策略，可用于治疗神经炎症在其中起关键作用的癫痫。它可以口服，并能有效进入小鼠大脑，减少神经炎症的有害影响。单一剂量的D4就能强效地预防未来的癫痫发作。Lau博士说，“我们希望这将最终为癫痫患者带来新的和更好的治疗选择。”该团队将继续研究星形胶质细胞在癫痫中起关键作用的机制并确定更多新的治疗靶标。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Anni Guo et al. Inhibition of connexin hemichannels alleviates neuroinflammation and hyperexcitability in temporal lobe epilepsy, PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2213162119.