Nat Commun：科学家揭秘免疫系统中的“超级战士”为何会筋疲力尽？代谢不足竟是关键！

当病毒或癌细胞入侵机体时，免疫系统会迅速启动防御机制，其中一种重要的武器就是I型干扰素（IFN-I）；这种蛋白质不仅能帮助机体抵御病毒和癌症，还在自身免疫疾病中扮演着复杂的角色。然而尽管所有细胞都能产生少量的IFN-I，但有一种名为浆细胞样树突状细胞（pDCs）的细胞却以其卓越的IFN-I生产能力脱颖而出，其能在接触病原体后的几小时内产生多达1000倍的IFN-I亚型，因此其被称为人体中名副其实的“超级战士”。然而，这种强大的IFN-I爆发却只是昙花一现，在机体感染的后期和肿瘤环境中，pDCs的IFN-I生产能力会急剧下降。

免疫学家们一直致力于研究pDCs在感染初期的强烈IFN-I反应，但对于其为何在后期停止产生IFN-I及背后的机制却知之甚少。解开这一谜团对于利用pDCs的功能来治疗感染、癌症甚至抑制自身免疫疾病中的病理性IFN-I至关重要。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Metabolic deficiencies underlie reduced plasmacytoid dendritic cell IFN-I production following viral infection”的研究报告中，来自加州大学圣地亚哥分校等机构的科学家们通过研究揭示了pDCs在感染后被抑制的关键机制。文章中，研究人员首次发现，这种抑制与代谢不足密切相关，特别是与乳酸脱氢酶B（LDHB）的下调有关，LDHB是一种对代谢和能量产生至关重要的酶。

研究者指出，LDHB在pDCs介导的IFN-I生产中起着关键作用，其缺乏会限制宿主控制病毒感染的能力；更令人惊讶的是，恢复被抑制的pDCs中的LDHB表达足以改善IFN-I生产能力。这一发现表明，代谢是调节这种强大干扰素产生细胞的关键因素。研究者Zúñiga教授表示，代谢缺陷与病毒感染期间pDCs的自然抑制密切相关，这非常重要，因为这些细胞具有无与伦比的干扰素生产能力，这些能力在抗病毒防御和抗肿瘤免疫中至关重要，同时也在自身免疫疾病中发挥病理性作用。

确定LCMV感染过程中pDCs的转录组学变化

诸如系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫疾病是一种复杂的免疫系统失调疾病，即机体免疫系统会错误地攻击自身健康组织，从而导致皮肤、关节、肾脏和神经系统等多个器官受损。目前，治疗这类疾病主要依赖免疫抑制药物，但这些药物往往伴随着严重的副作用。近年来，随着对免疫系统调节机制的深入研究，科学家们逐渐认识到，调节免疫系统而非简单抑制它，可能是治疗这些疾病的关键。为了研究pDCs在感染后的变化，研究人员对感染了淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒（LCMV）的小鼠进行了实验，结果发现，在感染初期pDCs能够迅速产生大量IFN-I，但随着时间推移， IFN-I生产能力会逐渐下降。通过进行转录组学分析，研究人员发现，与代谢相关的基因在pDCs功能抑制过程中发生了显著变化，尤其是LDHB的表达会被下调。

进一步的实验表明，LDHB的缺乏不仅限制了pDCs的IFN-I生产能力，还会影响其代谢能力；随后，研究人员通过基因编辑技术将LDHB基因敲除的小鼠与野生型小鼠进行比较，结果发现，LDHB缺乏的小鼠在感染后表现出更严重的病毒控制问题；相反，通过恢复LDHB的表达就能成功改善被抑制的pDCs的功能。这项研究不仅揭示了pDCs在感染后期功能抑制的机制，还为开发新的治疗方法提供了可能；通过调节LDHB或相关代谢途径，研究人员或许有望增强pDCs的IFN-I生产能力，从而提高宿主对病毒感染和癌症的抵抗力；此外，这种方法或许也有助于限制自身免疫疾病中的病理性IFN-I产生并能减轻疾病症状。

研究者表示，针对LDHB等代谢途径的干预措施或能增强免疫系统对感染和癌症的防御能力，或许也能减轻自身免疫疾病中的病理反应，这一发现为开发新的治疗策略提供了重要的理论基础。作为免疫系统中的“超级战士”，pDCs在抗病毒和抗肿瘤免疫中发挥着不可替代的作用。然而其在感染后期的功能抑制一直是免疫学领域的未解之谜。

本文研究结果不仅揭开了这一谜团，还为未来的治疗提供了新的方向。通过调节代谢途径或能让这些“超级战士”在感染和癌症治疗中发挥更大的作用，同时也为自身免疫疾病患者带来了新的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Greene, T.T., Jo, Y., Chiale, C. et al. Metabolic deficiencies underlie reduced plasmacytoid dendritic cell IFN-I production following viral infection. Nat Commun 16, 1460 (2025). doi：10.1038/s41467-025-56603-5