Dev Cell | 曲静/刘光慧/张维绮揭示长寿蛋白sirtuin家族成员调控衰老的共性机制
来源：生物探索 2024-03-16 11:20
该项研究系统地刻画了sirtuin家族成员调控人类干细胞衰老的多层次表观遗传景观图，揭示了sirtuin蛋白协同捍卫染色质高级结构稳定性、拮抗促衰老基因表达的全新分子机制。
中国科学院动物研究所曲静课题组、刘光慧课题组联合中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组在Developmental Cell在线发表了题为“The sirtuin-associated human senescence program converges on the activation of placenta-specific gene PAPPA”的研究论文。
该研究深度探究了七个sirtuin家族成员通过调节染色质三维结构调控人干细胞衰老的作用，揭示了其共性调控的基因组热点区域；作为七个sirtuin蛋白的共同靶基因，胎盘特异蛋白PAPPA可因任何一个sirtuin蛋白的缺失而发生异位表达，进而触发细胞衰老程序。研究为阐明人类干细胞衰老机制提供了全新见解，同时也为评估和干预衰老提供了新的线索和思路。
研究人员通过基因组靶向编辑技术，获得了SIRT1-7分别敲除的人类胚胎干细胞，并将其定向分化为间充质干细胞。SIRT1-7中任一成员在间充质干细胞中的缺失均导致细胞的加速衰老。为了探究sirtuin不同成员调控人类间充质干细胞衰老的具体机制，研究人员通过ChIP–seq对sirtuin家族蛋白的经典底物H3K9ac、H3K18ac和H3K56ac进行了全基因组范围的分析。发现在任一sirtuin缺失后，这三种组蛋白乙酰化修饰的程度均增加，提示不同的sirtuin家族成员均直接或间接的参与了细胞核内的表观遗传调控。
进一步，研究人员对sirtuin缺失的人间充质干细胞展开了多层次表观修饰图谱绘制，包括激活型和抑制型在内的多种组蛋白修饰（H3K27ac、H3K4me3、H3K4me1、H3K36me3、H3K9me3和H3K27me3）、DNA甲基化、染色质开放度、以及核纤层与染色质互作等。结合基于机器学习模型的染色质状态分析，研究人员发现sirtuin成员缺失可导致特定染色质区域出现激活型增强子状态的扩增，这些区域被定义为“sirtuin缺失敏感的基因组区域（sirtuin deficiency-sensitive genomic regions, SDSRs）”。
考虑到增强子活性的增加可能会导致染色质局部接触的重新建立，研究人员借助染色质构象捕获测序技术（Hi-C）探究了sirtuin蛋白缺失对染色质高级结构的影响，并观察到任一sirtuin缺失都会引起染色体内短距离相互作用增加。这种互作增加主要出现在富含SDSR的染色质拓扑结构域（TAD）内部，导致了增强子-启动子染色质环（E-P loop）强度增加，二者空间距离拉进，进而诱导一系列基因表达。胎盘特异基因PAPPA是SIRT1-7分别缺失后共性上调表达的基因，其异位表达介导了sirtuin蛋白缺失所致的促衰老效应。进一步研究表明，PAPPA的表达上调是多种类型人类细胞衰老的“共性驱动力”。此外，老年人血浆中PAPPA的蛋白水平显著高于年轻人，提示其可作为度量人类衰老的潜在的生物标志物。
Sirtuin长寿蛋白家族通过维持染色质结构抑制人干细胞衰老(Credit: Developmental Cell)
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