Cancer Discov：皮肤细胞之间的电信号或能影响机体黑色素瘤的发生

癌基因只能在特定的细胞环境下引发肿瘤，其被称之为致癌能力（oncogenic competence），目前研究人员并不清楚在黑色素瘤的微环境中的细胞是否会赋予这种能力。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“GABA regulates electrical activity and tumor initiation in melanoma”的研究报告中，来自纪念斯隆凯特琳癌症中心等机构的科学家们通过对临床前模型进行研究发现，神经递质从一类皮肤细胞转移到另一类皮肤细胞（从黑色素细胞转化为角质细胞）或能改变细胞的电活性并促进黑色素瘤的形成。

黑色素瘤是一种致死性的皮肤癌，其通常发生在称之为黑色素细胞的含黑色素的皮肤细胞中，黑色素细胞的一个内在特征就是其能将含有黑色素的囊泡分泌到称之为角质细胞的周围细胞中，从而赋予皮肤颜色。尽管大约一半的黑色素瘤都携带BRAF基因突变，但这些基因突变也存在于很多良性的皮肤病变中。医学博士Richard White说道，这或许就表明，BRAF突变并不足以导致黑色素瘤的发展，同时这还提出了为何特定的BRAF突变黑色素细胞会发展为癌症，而其它则不会。癌症从一开始就存在于一个特定的细胞群落中，研究人员非常感兴趣理解皮肤细胞群落是如何促进黑色素瘤发展的。

由于黑色素细胞会深嵌在角质细胞群中，于是研究人员就想知道黑色素细胞和角质细胞之间的交流沟通是否会参与到良性BRAF突变的黑色素细胞向黑色素瘤的进展过程中去。利用斑马鱼、小鼠和人类细胞模型进行研究，研究人员观察到，BRAF突变的黑色素细胞和正常的角质细胞之间的分子转移对于黑色素瘤的发生至关重要，而且这种转移几乎只发生在彼此相互接触的黑色素细胞和角质细胞之间。研究者Tagore指出，这种交流是由神经递质GABA所介导的，这或许就是一项意外的发现，因为GABA信号通常与神经元而并非是皮肤细胞有关。

图片来源：https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-23-0389/728203/GABA-regulates-electrical-activity-and-tumor

在神经元中，GABA能抑制神经元发送或接受电信号的能力，而且研究人员还在皮肤细胞中观察到了类似的效果，因为分泌型GABA与角质细胞上的受体之间的结合抑制了角质细胞中的电活性，从而就导致了促肿瘤蛋白的分泌。此外，他们还发现，相比非恶性黑色素细胞而言，黑色素瘤细胞还会增加参与GABA产生的基因的表达。相关研究结果表明，BRAF突变的黑色素细胞或许能上调并传递GABA，从而抑制邻近角质细胞的电活性，并能允许两种细胞类型之间进行囊泡转移，并开启黑色素瘤的进展。研究人员假设，从黑色素细胞到角质细胞的囊泡所携带的分子或能诱发角质细胞分泌促癌蛋白，目前研究人员正在进行的研究就揭示了这一假设。

研究者认为，角质细胞的正常电活性似乎抑制了BRAF突变的黑色素细胞向黑色素瘤的进展，本文研究结果表明，某些BRAF突变的黑色素细胞或能通过GABA来调节电活性从而进展为黑色素瘤。Tagore补充道，我们通常会在神经元交流沟通的背景下考虑电活性，但这些观察结果也表明其或许与癌症的发生有关。研究人员并不认为神经递质会参与到皮肤细胞之间的交流中，此前研究人员报道过神经元和大脑癌细胞之间的相互作用，但在本文中，研究人员观察到了两种非神经元细胞之间会发生神经元样的交流沟通。

这些研究结果或许具有一定的治疗性意义，因为其或能提高研究人员靶向作用GABA来治疗或预防黑色素瘤的可能性，然而，研究者提醒道，后期他们或许还需要进一步研究来理解这项研究的临床应用。本文研究的局限之处在于，所有的实验都是在临床前模型中进行的，此外，由于疾病异质性的存在，这些研究发现并不适用于所有黑色素瘤患者。综上，本文研究结果表明，能穿过皮肤微环境的GABA能信号或能调节癌基因开启黑色素瘤的能力。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Mohita Tagore,Emiliano Hergenreder,Sarah C. Perlee，et al. GABA regulates electrical activity and tumor initiation in melanoma, Cancer Discovery (2023). DOI:10.1158/2159-8290.CD-23-0389