Devel Cell：揭示人类“黑暗”基因组的突变诱发机体胰腺畸形的分子机制

近日，一篇发表在国际杂志Developmental Cell上题为“Pancreas agenesis mutations disrupt a lead enhancer controlling a developmental enhancer cluster”的研究报告中，来自巴塞罗那科技学院等机构的科学家们通过研究首次识别出了一种对于胰腺分化和功能发挥至关重要的DNA序列，同时研究人员还描述了其发挥作用的分子机制。

研究者表示，该DNA序列（名为EnhP）突变的患者会出现胰腺畸形，这是迄今为止由不会破坏基因DNA序列的突变引起的一种遗传性疾病；由单一DNA序列突变所引起的疾病（比如亨廷顿氏症或镰状细胞贫血症）被称为单基因疾病，在绝大多数情况下，这种突变会破坏编码蛋白的基因，在这种情况下，EnhP的突变就会破坏一个增强子而并非一个单独的基因。我们机体的基因组中国包含着几十万个被认为能扮演增强子的DNA元件，这些增强子DNA序列能扮演开关的角色来在合适的组织中开启其靶向基因的转录。

这项研究中，研究人员发现，EnhP并不是唯一导致疾病发生的增强子缺陷，增强子的突变或许是很多患者发生单基因疾病的原因，在这些患者中，实验室的检测并没有发现致病基因的突变。理解疾病发生中增强子所扮演的关键角色或许能改变科学家的医学实践方式，目前临床遗传学家正在将关注点从蛋白编码基因的测序转向全基因组测序，现在理论上研究人员有可能会发现位于基因组传统区域之外的致病突变，尽管识别基因组的哪些部分能真正易于发生突变对于研究人员而言仍然是一个挑战。

此前当研究人员研究10个不同家庭的发育障碍时他们发现了EnhP，通过联合研究后，研究人员发现，增强子的突变或许是诱发胰腺不发育（pancreatic agenesis）的最常见原因，而胰腺不发育是一种罕见的先天性疾病，其会导致机体胰腺组织的丧失以及新生糖尿病的发生。这项研究中，研究人员结合此前的研究基础解释了为何这种特定的增强子对于致病性突变非常易感，利用CRISPR技术，研究人员通过对小鼠模型进行遗传工程化修饰来研究该增强子所产生的效应，缺失EnhP所有拷贝的小鼠出生时会出现胰腺严重发育不良以及胰岛素缺陷型糖尿病。

同时研究人员还在体外对人类干细胞进行了相关研究，他们表示，EnhP能通过增加附近一种称之为胰腺相关转录因子1a（PTF1A）的基因的转录率来发挥作用，更具体地讲，该研究表明，EnhP唯一的角色就是激活一整组增强子，后者能调节胎儿发育期间形成胰腺的最初细胞中的PTF1A的表达。当这些其它的增强子被激活后以及PTF1A的转录被开启后，就会启动一系列分子事件，从而导致正常胰腺细胞的形成。

揭示人类“黑暗”基因组的突变诱发机体胰腺畸形的分子机制。

图片来源：Developmental Cell (2022). DOI: 10.1016/j.devcel.2022.07.014

研究者Ferrer博士说道，增强子能以分层的形式发挥作用，而这个增强子直接位于顶部，这或许是一个新的概念，即尽管存在多种其它的增强子能调节相同的基因进行表达，但单个增强子的突变或许是灾难性的；这不仅仅是关于特定的增强子或疾病，而是在人类基因组中或许存在许多具有特定功能的其它增强子，寻找到这些增强子或许就能帮助研究人员理解哪种增强子非常易于突变从而引发多种其它的单基因疾病。本文研究发现对于在实验室条件下产生生产胰岛素的胰腺β细胞具有重要的影响和意义，对于糖尿病患者而言，进行细胞移植或许是一个可行的选择，但对于来自死亡捐献者的功能细胞的需求远远超过了供应。

培养β细胞就是解决这一挑战的方法之一，但这些细胞很少具有与正常人类β细胞相同的功能特征，这部分是因为我们并不知道细胞进行适当分化所需要的机制。EnhP或许就激发了一种分子程序，该程序是人类β细胞适当形成所必需的，因此研究人员或许就能利用这一知识来改善实验条件从而创造人类胰腺β细胞。

综上，本文研究结果揭示了驱动人类胰腺分化的基因组调节性机制，此外，研究人员还发现了一种特殊的增强子或能扮演一种调节性“万能钥匙”的角色，并且对于致病性的功能丧失的突变非常易感。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Irene Miguel-Escalada,Miguel Ángel Maestro,Diego Balboa, et al. Pancreas agenesis mutations disrupt a lead enhancer controlling a developmental enhancer cluster, Developmental Cell (2022). DOI: 10.1016/j.devcel.2022.07.014