Small｜唐本忠/宁峙彭/张天富：外泌体膜仿生纳米干细胞清除器用于抑制乳腺癌FLASH放疗后复发和转移

目前，恶性肿瘤的发病率和死亡率逐年上升，对人类的健康和生命构成重大威胁。放射治疗（RT）通过电离辐射对癌细胞造成损害，可以有效控制肿瘤的生长，是临床常用的治疗恶性肿瘤的方法之一。然而，放疗不可避免地会辐射肿瘤周围的正常组织或器官，给患者造成损伤和极大的痛苦。FLASH放射治疗（FLASH-RT）是一种新兴的放疗技术，能够以超高剂量率（≥40 Gy/s）实现超快辐射传输。研究表明，FLASH-RT显著减少了对正常组织的副作用，减轻了患者不适，维持了肿瘤治疗的疗效。但局部治疗不彻底、病灶残留、转移时间长等往往导致放疗后肿瘤复发和转移。因此，迫切需要开发一种联合治疗方法来减缓或抑制FLASH-RT治疗后的复发和转移。

大多数肿瘤都处于缺氧和低营养水平的肿瘤微环境（TME）中，这种环境持续存在于肿瘤发展的整个过程，支持肿瘤的代谢和生长。肿瘤内存在的一小群肿瘤干细胞（CSCs）于TME中启动肿瘤增殖、复发和转移，而CSCs表现出的“干性“表型可能是肿瘤细胞耐受辐射的主要原因。相关研究表明，乳腺癌干细胞通过增强DNA修复和清除自由基来减少氧化应激，从而增强其对RT的抵抗力。CSCs的自我更新能力和无限增殖能力往往会阻碍肿瘤细胞的根除，从而容易导致肿瘤残留和复发转移。因此，靶向CSCs的去除可能是减轻甚至抑制FLASH-RT治疗后复发和转移的一种有效方法。

模式图（Credit: Small）

阿司匹林（Asp）已被证明是癌症的潜在化学预防剂，能够诱导CSCs凋亡和抑制细胞增殖。此外，Asp还可以下调蛋白TXB2，通过降低血小板聚集来抑制肿瘤转移。但使用单一的Asp增敏FLASH-RT疗法作用有限。目前，基于纳米材料的治疗方法备受关注，其中光热疗法（PTT）以其对TME和DNA修复的抑制能力而在联合FLASH-RT治疗中展现出较大潜能。然而，传统的光热剂如吲哚菁绿（ICG）和IR780聚集时会引起猝灭效应，限制了聚集形式下的能量转换效率。此外，长时间暴露在连续强光下还会导致光漂白或分解问题。为了应对这些挑战，具有聚集诱导发射（AIE）特性的分子提供了一种具有前景的解决方案。通过分子设计和分子间相互作用的调节，可以在聚集状态下操纵AIE分子向非辐射衰减的能量转换，从而更有利于开发基于AIE的光热癌细胞杀伤剂。然而，很少有报道单独使用PTT抑制CSCs。

流程图（Credit: Small）

因此，该研究开发了一种名为TAFL的仿生纳米平台，该平台构建了热敏脂质体和肿瘤衍生的外泌体的融合膜脂质体，共同负载AIE光热剂TPE-BBT和小分子药物Asp。融合脂质体系统具有同源靶向能力，能够在静脉注射后特异性递送到肿瘤组织并被深层肿瘤细胞内化。随后，融合膜系统通过光热效应级联释放Asp，下调NANOG和OCT4等干性蛋白，特异性靶向并消除CSCs。TPE-BBT在激光照射下被激活，产生温和的PTT效应（＜45℃），提高肿瘤组织的氧水平，并促进DNA损伤，进一步对癌症细胞产生毒性作用。体内和体外实验都证明了TAFL对肿瘤组织的精确靶向性，并且在FLASH-RT治疗后成功消除CSCs。值得注意的是，TAFL联合FLASH-RT治疗可有效抑制DNA修复，从而肿瘤复发和转移。这种新的治疗方法为临床解决放疗后肿瘤复发和转移这一棘手问题提供了一种新颖的见解，并为纳米材料的临床转化提供了新的思考方向。