Nat Commun：原本抗病毒的APOBEC3蛋白竟促进HIV进入潜伏状态

在分子水平上了解HIV潜伏对于消除这种导致免疫缺陷综合征（AIDS，俗称艾滋病）的病毒祸害的努力至关重要。潜伏感染细胞库（也成为HIV病毒库）---HIV以一种无声的待机模式隐藏并持续存在于受感染患者的体内---是抗逆转录病毒治疗（ART）从未消灭这种病毒的原因。简而言之，这些潜伏的HIV病毒库是治愈这种疾病的最大障碍。

如今，在一项新的研究中，来自加拿大渥太华大学和西安大略大学的研究人员描述了一个违反常规的发现，这是一个可能改变该领域游戏规则的发现。它有可能为HIV治愈研究指明前进的方向。他们的研究结果表明，一个长期以来被认为是纯粹抗病毒物质的宿主蛋白家族有时也帮助潜伏的HIV在患者体内找到安全港湾。相关研究结果于2023年1月10日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Antiretroviral APOBEC3 cytidine deaminases alter HIV-1 provirus integration site profiles”。

在这个始于2016年的项目中，渥太华大学医学院病毒学者Marc-André Langlois博士和他的合作者使用前沿技术和测试方法，描述了一个名为APOBEC3的宿主编码蛋白家族的影响。这些蛋白拥有强效地让病毒DNA发生突变的能力，并限制HIV等逆转录病毒以及其他类型的病毒。但他们的最新发现表明，这些蛋白还可以在它们的传统的进化作用之外发挥另一种作用，而且并不总是对患者有利。

Langlois博士说，“我们展示了一种新的机制，通过这种机制，HIV可以成为潜伏病毒---它可以通过作用于旨在保护我们的宿主蛋白而成为潜伏病毒。但事实上，这些蛋白最终可以帮助这种病毒在体内保持隐蔽性。”

他说，“这是一个重要的发现，因为这些蛋白总是被认为是站在我们这边的保护者。但我们的研究表明，在一些情况下，它们似乎有意想不到的后果，其中一个意想不到的后果是帮助HIV进入潜伏状态。HIV潜伏是治愈它的最大障碍。”

这就提出了一些重大问题：对于HIV这种倾向于潜伏表型的病毒来说，这些蛋白的作用最终是更有利还是更有反作用？能否开发出一种药物来阻止APOBEC3蛋白的作用，从而减少HIV潜伏感染的细胞库？这些都是Langlois博士和他的团队将继续研究的探索内容。

3' LTR的G→A突变改变了体内的整合位点靶向。图片来自Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-022-35379-y。

Langlois博士说，“是的，我们可以用ART药物严格控制HIV，而且这些药物的效果非常好。但它们并不是一种治愈方法。我们正在努力寻求一种治愈方法，我们认为暴露后的部分对策将是阻断APOBEC3蛋白的活性以抑制HIV潜伏。我们首次证实这种机制---一种不受关注的、违背主流思想的机制---真地在发生。所以这是第一层证据，我们将在此基础上进行后续研究。”

在这项新的研究中，Langlois博士和他团队专注于感染实验。他们向西安大略大学的合作者提供了样本，后者提供了“病毒深度测序”的专业知识，绘制了这种病毒在感染后插入人类基因组的位置。

鉴于如今这种机制在实验室中进行了体外证实，并在一定程度上在患者样本中进行了证实，Langlois博士希望通过动物模型将它提升到新的水平。虽然现阶段APOBEC3蛋白对HIV整合位点特征的总体影响还不清楚，但他的研究团队致力于探索潜在的答案。

这类研究的风险很高。自20世纪80年代初作为一种新的免疫缺陷综合征出现以来，HIV/AID一直是全球最严重的健康挑战之一。与这种病毒的斗争已经取得了显著的进展，然而，全世界有超过3800万HIV感染者，而且自该流行病开始以来，已有数千万人死于与HIV有关的疾病。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Hannah O. Ajoge et al. Antiretroviral APOBEC3 cytidine deaminases alter HIV-1 provirus integration site profiles. Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-022-35379-y.