Nat Cancer：两种癌症药物组合或能让免疫疗法更加有效地治疗胰腺癌亚型

2022年2月8日 讯 /生物谷BIOON/ --胰腺癌是一种预后较差的肿瘤类型，目前研究人员尚未开发出针对这种癌症的有效疗法，近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“Selective multi-kinase inhibition sensitizes mesenchymal pancreatic cancer to immune checkpoint blockade by remodeling the tumor microenvironment”的研究报告中，来自德国癌症研究中心等机构的科学家们在对小鼠模型进行临床前研究中发现了一种新方法，其或能利用两种癌症药物的靶向性组合从而使得免疫疗法能更加有效地治疗胰腺肿瘤，研究人员认为，这种有潜力的组合性策略或许也有望有效治疗其它类型的癌症。

图片来源：Cancer Research UK

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种最常见的胰腺癌，这类胰腺癌几乎总是致死性的，患者10年的生存率大约为1%左右，而且名为间质型PDAC的胰腺癌患者的预后尤其差，即使最强的组合性化疗手段也并不能改善患者的临床治疗结局。间质型PDAC对于诸如检查点阻滞剂等现代免疫疗法几乎没有任何反应，这其中或许涉及不同的原因，首先，肿瘤细胞表面几乎没有什么特征能使免疫T细胞将其识别为外源性物质；其次，微环境的性质并不能让治疗性的活性T细胞浸润到癌症中，因此研究人员将这类癌症称之为“冷肿瘤”。

如果这种微环境能被重编程来改善肿瘤中T细胞的浸润，那么免疫疗法或许就能带来更好的成功机会，为此研究人员对人类胰腺癌细胞和小鼠进行了一系列临床前实验来深度剖析这一假设。名为曲美替尼（trametinib）的药物或能对激活RAF-MEK-ERK信号通路的癌症表现出较好的前期治疗前景。由于间质型胰腺癌亚型能表现出对这一通路最高的激活特性，因此，抑制该通路的药物似乎就能提供一定的治疗效益，然而实验结果表明，基于曲美替尼的单一药物似乎并不足以有效治疗间质型胰腺癌。

因此，研究人员通过对人类PDAC细胞培养物和小鼠的癌细胞进行了418种药物的高通量筛选，旨在阐明是否其中一种药物能改善曲美替尼的治疗效应，结果发现，用于治疗肺部纤维化的药物尼达尼布（nintedanib），当与曲美替尼联合使用时或能有效刺激T细胞在胰腺癌中的浸润，这两种药物的组合性疗法或能导致细胞周期的停止以及癌细胞的死亡，同时还会改变肿瘤的微环境。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s43018-021-00326-1

接下来研究人员调查了是否这些改变能使得间质型胰腺癌对免疫检查点抑制剂疗法变得敏感，通过对移植了PDAC亚型肿瘤细胞的小鼠进行实验后，研究人员探讨了这一问题；文章第一作者Chiara Falcomata表示，我们在小鼠机体中所观察到的反应表明，抗PD-L1免疫疗法或能改善尼达尼布和曲美替尼的组合性疗法所产生的效应，这种三重疗法或能明显改善机体对肿瘤的反应，并能让高度侵袭性间质型PDAC亚型患者表现出明显的生存优势。

本文研究结果代表着科学家们在开发间质型PDAC靶向性疗法上的重大进展，因为目前针对这类胰腺癌并没有有效的治疗方法；研究者认为，本文中的新型组合性疗法或能在抵御其它癌症类型上也具有一定的抗肿瘤免疫力，同时还能改善患者的治疗效果。综上，本文研究结果表明，文章中研究人员或为开发靶向性疗法治疗侵袭性和难治性间质型PDAC亚型提供了新的思路和方法。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Falcomatà, C., Bärthel, S., Widholz, S.A. et al. Selective multi-kinase inhibition sensitizes mesenchymal pancreatic cancer to immune checkpoint blockade by remodeling the tumor microenvironment. Nat Cancer (2022). doi：10.1038/s43018-021-00326-1