研究人员首次实现环状木脂素的可调、多样性全合成

不论是科学研究、工业应用，还是与人类更息息相关的身体健康和环境保护，天然产物都发挥着重要的作用。然而，许多有特殊活性的天然产物在自然界中含量稀少，因此天然产物的合成至关重要，许多科学家都在探索更为高效、绿色、便捷的合成方法。

天然产物ovafolinin D的植物来源以及结构图（图片来源：网络）

近期，西湖大学理学院陆海华团队在《自然-合成》上发表了题为“Cyclolignan Synthesis Streamlined by Enantioselective Hydrogenation of Tetrasubstituted Olefins”的研究论文。他们采用高效、可调、多样性的从头(de novo)合成策略，以多信息隐藏合成子(IMHRs，Information-Maximum Hidden Retrons)为指导，通过发展新型四取代烯烃(环状α,β-不饱和羧酸酯)的不对称氢化，并结合C(sp3)-H键官能团化，实现了系列环状木脂素家族天然产物的可调、多样性全合成。西湖大学理学院特聘研究员陆海华为该工作的通讯作者，浙江大学-西湖大学联合培养博士研究生徐雯秀和彭卓为该论文的共同第一作者。

图片来源：Nature Synthesis

天然产物一直是药物开发的主要来源，大约一半的现有药物是天然产物或其衍生物，例如抗癌药物紫杉醇。

陆海华团队瞄准的是环状木脂素家族（Cyclolignans），英文源自拉丁语单词ligna，意为木材，以表明它们的主要分离来源。

在这个家族中，鬼臼毒素（podophyllotoxin）较为人熟知。鬼臼毒素，顾名思义，主要从鬼臼属植物中提取，这些植物主要分布在我国的甘肃省等地。

早在东汉初期，《神农本草经》中就描述了鬼臼的药用价值。此后的研究发现，尽管鬼臼毒素会产生胃肠道毒性，但是却具有抗癌活性。根据鬼臼毒素进行改造，科学家们研制出了依托泊苷（etoposide）和替尼泊苷（teniposide）等药物，被确证为安全有效的抗肿瘤药物，目前在临床上用于治疗许多癌症。

图1. Podophyllotoxin, etoposide和teniposide的结构

环状木脂素家族中还有许多其他成员，它们与鬼臼毒素类似，具有1-芳基四氢萘骨架。然而，这些成员的合成、生物活性方面却一直鲜有人问津，这引起了陆海华团队的注意，他们开始尝试环状木脂素家族中其他天然产物的全合成。

在天然产物合成中，有两种基础策略：半合成和全合成。半合成策略通常以天然产物作为起始物质，通过对天然产物分子进行修饰或改造来合成新物质。现阶段，天然产物往往存在含量低、分离困难等问题，这大大限制了半合成策略在天然产物类药物开发方面的进一步应用。而全合成策略则是使用简单易得的原材料，完全通过化学反应来构建天然产物。因此，以全合成的角度，从头(de novo)开发，利用新策略(思路)和新方法合成具有药用价值的天然产物具有更为广阔的空间和意义。

图2. IMHRs合成策略

针对环状木脂素家族中具有潜在生理活性的天然产物，陆海华团队采用高效、可调、多样性的从头(de novo)合成策略，以多信息隐藏合成子(IMHRs，Information-Maximum Hidden Retrons)为指导，3步制备四取代烯烃(环状α,β-不饱和羧酸酯)。

通过铑催化的不对称氢化建立两个连续的手性中心，在逐步释放结构信息的同时结合C(sp3)-H键官能团化以及一些简单的FGIs（官能团转化）即可完成分子骨架的搭建和修饰，实现了系列环状木脂素家族天然产物的不对称全合成。

这其中，12个天然产物分子(6-methoxypodophyllotoxin、cleistantoxin、picrobursenin、austrobailignan-4、aglacins D和F-H、(+)-lirionol、(+)-gaultherin C、ovafolinin D以及fimbricalyxoid A)被首次合成，通过与之前其他研究团队报道的结构对比，修正了3个分子(aglacins D、G和H)的绝对构型。

图3. (+)-lirionol的全合成（案例）

图4. (−)-ovafolinin D的全合成（案例）

值得一提的是，他们将这种催化体系拓展应用于46个环状α,β-不饱和羧酸酯的不对称氢化反应中。这些物质的反应活性很高，有90-99%的产率。同时，实验结果的对映选择性也很重要，即同一反应物在生成两个对映异构体时，两者含量的差值在总含量中的百分比。所以探索合成方法，让其中一个对映异构体的含量远优于另一对映异构体是不对称氢化反应的关键所在。在这些反应中，衡量对映选择性的对映体过量值大部分为90-99%。

此外，该方法的底物适用范围广泛。更改底物上的修饰基团后得到的46个化合物都可以在这个反应条件下被很好的兼容。

图5. 铑催化二氢萘α,β-不饱和羧酸酯的不对称氢化反应底物拓展

科学研究是漫漫征途，从古代记录鬼臼的药用价值，到首次发现鬼臼毒素，再到开发出相关抗肿瘤药物，历经数十代人。对自然的好奇，对健康的追求，促使着人们不断发问，不断探索。

此前，经过不懈的努力，陆海华团队成功合成了几十种环状木脂素家族的天然产物。这些化学分子的名字或许还未被广大公众所熟知，甚至尚未获得统一的中文命名，但却引发了我们对这些分子潜在药用价值的无限遐想：它们是否与鬼臼毒素一样，拥有对抗疾病、拯救生命的神奇力量？在更多科学家的接续努力下，它们是否也能够成为下一个重大发现的起点？

该工作得到了国家自然科学基金面上项目、浙江省自然科学基金重点项目等的支助和支持。此外，还要感谢西湖大学及西湖大学分子科学公共实验平台等的帮助。