美国加州大学的研究者们揭示了重组微小RNA作为抗代谢剂抑制人非小细胞肺癌癌症

肺癌是癌症最常见的类型，它仍然是癌症死亡的主要原因，超过了乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的总和。超过85%的肺癌病例被定义为非小细胞肺癌癌症（NSCLC），大多数患者通常患有晚期疾病或并发症。目前治疗不可切除或晚期癌症的药物疗法包括化学疗法、靶向疗法和最新的免疫疗法，这些疗法都有其实用性和某些局限性，如低反应率和不可避免的耐药性存在或发展，导致所有癌症诊断的总体五年生存率为19%。因此，有必要探索常见的药理学机制，以开发更有效的治疗方法和/或精确的药物来治疗NSCLC。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.07.011    

近日，来自美国加州大学的研究者们在Acta Pharm Sin B.杂志上发表了题为“Use of recombinant microRNAs as antimetabolites to inhibit human non-small cell lung cancer”的文章，本文建立三种主要抗癌miRNA的共同抗叶酸机制和对葡萄糖摄取和代谢的不同作用，以及miR-22-3p纳米药物的抗肿瘤功效，这将为开发抗代谢RNA疗法提供见解。

在治疗性微小RNA（miRNA或miRs）的开发过程中，确定其药理作用至关重要。相反，miRNA研究和治疗主要使用体外合成的miRNA模拟物。

在对体内产生的独特重组miRNA进行实验筛选后，通过生物信息学分析，发现针对人类NSCLC细胞的三种主要抗增殖miRNA，miR-22-3p、miR-9-5p和miR-218-5p，靶向叶酸代谢。重组miR-22-3p、miR-95p和miR-218-5p被证明可以调节关键的叶酸代谢酶来抑制叶酸代谢，并随后改变NSCLC A549和H1975细胞中的氨基酸代谢组。

同位素追踪研究进一步证实，在NSCLC细胞中，所有三种miRNA都破坏了从丝氨酸到叶酸代谢产物的单碳转移，miR-22-3p抑制了葡萄糖摄取，miR-9-5p和-218-5p减少了从葡萄糖生物合成丝氨酸。与miR-9-5p和-218-5p相比，重组miR-22-3p具有更大的中断NSCLC细胞呼吸、糖酵解和集落形成的活性，在两种NSCLC患者衍生的异种移植物小鼠模型中，重组miR-22-3p能够有效地减少肿瘤生长，而不会引起任何毒性。

实验筛选和计算分析表明，抗叶酸是铅抑制增殖的miRNAs对NSCLC细胞的共同作用

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.07.011      

综上所述，叶酸单碳代谢被确定为三种主要抗增殖miRNA（miR-22-3p、-9-5p和-218-5p）的共同作用。除了在三种主要miRNA中表现出最大的抗叶酸活性外，miR-22-3p在抑制NSCLC细胞糖酵解、呼吸、增殖和集落形成方面表现出最高的活性。此外，重组miR-22-3p纳米药物在两种NSCLC PDX小鼠模型中有效且安全地控制肿瘤生长，这与靶向分子和细胞作用机制有关。这些结果表明叶酸代谢是NSCLC细胞的关键途径，并为开发NSCLC的新疗法提供了见解。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yixin Chen et al. Use of recombinant microRNAs as antimetabolites to inhibit human non-small cell lung cancer Acta Pharm Sin B. 2023 Oct;13(10):4273-4290. doi: 10.1016/j.apsb.2023.07.011.