《自然·神经科学》：衰老“累坏”神经元！科学家发现，衰老神经元中RNA失调，使神经元长期处于应激状态，削弱神经元压力“弹性”

衰老是每个人都无法避免的必然结果，但是，我们对衰老的理解还远远不够。

衰老是神经退行性疾病的主要风险因素，神经元衰老会影响蛋白聚集、能量代谢、蛋白定位等多个过程。一些RNA结合蛋白（RBP）的聚集与神经退行性疾病有关。然而，目前尚不清楚神经元衰老相关的RNA变化，以及神经元衰老如何促使RBP功能丧失并形成有毒聚集，最终导致神经元死亡。

加州大学圣地亚哥分校的研究团队讨论了衰老背景下神经元的RNA生物学。他们发现，神经元衰老会导致RNA代谢失调，多种RBP，尤其是参与剪接和RNA转运的RBP水平降低，还出现了关键剪接体蛋白定位错误。这种长期慢性应激削弱了神经元对新压力的适应能力，而适应能力下降又会进一步加剧RBP功能紊乱。

研究发表在《自然·神经科学》杂志上。

研究人员使用的体外模型来自人原代成纤维细胞转分化的神经元细胞，这样可以跳过诱导多能干细胞（iPSC）阶段，避免了iPSC重编程过程中对细胞年龄表型的重置，RNA测序和蛋白质组学分析显示，转分化得到的神经元细胞表现出明显的“衰老特征”。

分析转分化得到的神经元RNA，研究人员发现，虽然RBP的mRNA水平没有发生变化，但是RBP数量大幅减少，剪接体、RNA转运等RNA代谢通路耗竭，但与神经退行性疾病和氧化磷酸化相关的有些蛋白质仍高度保留。

由于转分化神经元中剪接体显著缺失，研究人员进一步分析了其亚细胞定位，发现与同基因iPSC衍生的神经元相比，转分化神经元的几个剪接体表现出明显的定位错误，错误定位跨越剪接体的各个功能成分。

TDP-43是参与可变剪接的RNA结合蛋白，一般需要长时间应激状态才会引起TDP-43错误定位和聚集，TDP-43聚集与神经退行性疾病有关。但是在转分化神经元中，无外源刺激条件下就已经出现TDP-43聚集，RNA的结合能力下降。在衰老小鼠（24月龄）神经元中也观察到TDP-43及其他剪接体蛋白错误定位和RNA结合能力下降。

我们知道，细胞是有自己应对应激的办法的。一般情况下，应激颗粒以弥散状态存在于细胞内；应激发生后，细胞会优先合成和聚集应激颗粒，将RNA和RBP保护起来。在转分化神经元中，没有外源性应激的情况下，转分化神经元已经存在一些形态异常的应激颗粒状凝聚物，研究人员称之为慢性应激颗粒。这些慢性应激颗粒很有可能阻碍RNA的正常代谢。

正常情况下，应激颗粒可以被泛素化标记，随后被识别和降解。但是在衰老神经元中，应激颗粒的降解途径受损，泛素化系统失衡。

而长期存在慢性应激颗粒的衰老细胞，本身也进入了一种长期激活但调控失衡的应激反应状态。研究人员尝试对转分化神经元进行刺激，这些神经元对应激的反应较差，并且表现出的应激颗粒恢复动力学受损，说明神经元难以有效应对新的急性应激刺激，也无法顺利从急性应激中恢复过来。

调节分子伴侣HSP90α活性可以一定程度地促进慢性应激颗粒泛素化，显著减少慢性应激颗粒形成。

最后，研究人员使用老年人（80-90岁）额叶皮层样本对转分化神经元中的衰老相关表型进行了验证。与中年人样本（30-50岁）相比，老年大脑中RNA代谢通路显著下调，RBP表达水平显著降低，数千种典型RBP缺失，TDP-43在细胞质中错误定位，应激相关代谢物水平升高。这与转分化神经元模型的观察结果高度一致。

总的来说，研究表明，衰老本身会在机制和功能上破坏神经元中RNA代谢的稳定性，降低衰老神经元对急性应激的反应和恢复能力，而这会进一步加速衰老介导的RNA失调。通过外源性恢复衰老神经元中的分子伴侣活性，可能增强衰老神经元对应激的适应性。

干预慢性应激可能是预防神经退行性疾病的一种可行治疗途径。