Redox Biol：间充质干细胞外囊泡凭借miR-1275调节SLC39A14，为老年肝移植缺血再灌注损伤问题提供新解法
来源：生物谷原创 2025-03-10 10:28
本研究发现间充质干细胞来源的细胞外囊泡可通过向老年肝细胞转移miR-1275，下调铁转运蛋白SLC39A14表达，抑制铁死亡，进而减轻老年肝脏缺血再灌注损伤，为改善老年肝移植预后提供新策略。
对于终末期肝病患者而言，肝移植是延续生命的重要希望。但随着全球老龄化加剧，老年供体肝脏在肝移植中的占比逐渐攀升。令人困扰的是，老年肝脏在移植时极易遭受缺血再灌注损伤（HIRI），这不仅严重限制了老年供体肝脏的应用，还可能引发移植后的一系列严重问题，给患者的治疗带来极大挑战。
近期，在Redox Biol刊载的一项研究Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles attenuate ferroptosis in aged hepatic ischemia/reperfusion injury by transferring miR-1275为这一难题的解决带来了新的思路。此前已有研究表明，铁死亡在老年HIRI中扮演着关键角色，而间充质干细胞（MSCs）及其分泌的细胞外囊泡（MSC-EVs）在肝脏疾病治疗方面展现出一定潜力。不过，MSC-EVs对老年肝移植中HIRI的作用机制尚不明确，该研究正是聚焦于此展开深入探索。
研究人员首先对MSC-EVs的特性展开研究，成功分离出脐带MSCs和MSC-EVs，并进行了全面鉴定。结果显示，这些MSC-EVs形态典型，粒径在30-150 nm之间，且含有CD81、CD63和TSG101等外泌体标记物。同时，标记后的MSC-EVs在老年HIRI小鼠模型中，会大量聚集在肝脏，这一现象为其后续发挥作用提供了重要基础。
图 1：MSC-EVs的提取过程、特征及其在老年HIRI中的分布
在治疗效果的研究中，MSC-EVs表现优异。研究人员用MSC-EVs处理老年HIRI小鼠模型后发现，血清中的丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和乳酸脱氢酶（LDH）水平显著降低。这些指标是反映肝脏损伤程度的重要依据，其水平的下降意味着MSC-EVs有效减轻了肝脏损伤。从肝脏的病理变化来看，原本因HIRI出现的坏死区域、肝小叶结构破坏和炎症细胞浸润等问题，在MSC-EVs处理后都得到了明显改善。
深入研究发现，MSC-EVs减轻老年HIRI的关键在于抑制铁死亡。研究人员通过C11 BODIPY染色评估脂质过氧化程度，结果显示，MSC-EVs处理组的脂质过氧化水平明显降低。同时，在铁死亡相关蛋白表达方面，MSC-EVs使抑制铁死亡的蛋白（如NRF2、FTH1、GPX4）表达上调，促进铁死亡的蛋白（如CISD1、TFRC、ACSL4）表达下调。此外，MSC-EVs还能有效减少肝脏组织中的活性氧（ROS）生成，抑制氧化应激反应。
图 2：MSC-EVs通过减轻铁死亡改善老年HIRI模型
那么，MSC-EVs是如何抑制铁死亡的呢？研究人员通过RNA测序和生物信息分析发现，MSC-EVs可下调SLC39A14的表达，这是一种关键的铁转运蛋白。在老年HIRI模型中，SLC39A14表达较高，会导致细胞内铁过载，进而引发铁死亡。后续实验证实，敲低SLC39A14能减轻铁死亡和HIRI，而过表达SLC39A14则会削弱MSC-EVs的保护作用。
图 3：MSC-EVs抑制老年HIRI模型中肝脏SLC39A14表达和铁积累
进一步深入探究发现，MSC-EVs中富含的miR-1275在这一过程中发挥了关键作用。miR-1275能够直接靶向SLC39A14，抑制其表达。当抑制MSC-EVs中的miR-1275时，SLC39A14表达增加，细胞内铁水平上升，铁死亡相关指标恶化，MSC-EVs对老年肝细胞的保护作用明显减弱；相反，过表达miR-1275则能模拟MSC-EVs的保护效果。
图 4：MSC-EVs来源的miR-1275下调SLC39A14表达并减轻铁死亡
总体而言，这项研究首次清晰地揭示了MSC-EVs通过转移miR-1275抑制老年肝细胞铁死亡，从而减轻老年HIRI的作用机制。这一发现为改善老年肝移植患者的预后提供了极具潜力的治疗方向。虽然目前还处于研究阶段，但未来有望将其转化为临床治疗方案，让更多终末期肝病患者受益。相信随着研究的不断深入，我们能在肝脏疾病治疗领域取得更大的突破，为患者带来更多的希望。（生物谷Bioon.com）
参考文献：
Gong Y, You Q, Yuan X, et al. Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles attenuate ferroptosis in aged hepatic ischemia/reperfusion injury by transferring miR-1275. Redox Biol. Published online February 18, 2025. doi:10.1016/j.redox.2025.103556
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