Biomolecules：血浆纤维蛋白原直接与神经细胞相互作用，引起大脑炎症

2021年11月15日讯/生物谷BIOON/---神经炎症性疾病，包括阿尔茨海默病和创伤性脑损伤，都与一种称为纤维蛋白（fibrin）的蛋白的沉积有关，它来自凝血因子纤维蛋白原（fibrinogen）。这些网状的纤维蛋白沉积发生在大脑的血管外，促进了某些中枢神经系统细胞（神经元）的死亡，最终导致记忆受损。

如今，在一项新的临床前研究中，来自美国南佛罗里达大学莫萨尼医学院的研究人员首次报告说，在可溶性纤维蛋白原转化为可有害地积累的不可溶性纤维蛋白分子之前，它可以直接与神经元建立连接并引起破坏性的炎症反应。他们进一步发现，纤维蛋白原特异性地与神经元表面上的两种纤维蛋白原受体---细胞朊病毒蛋白（cellular prion protein, PrPC）和细胞内粘附分子-1（ICAM-1）---结合。相关研究结果近期发表在Biomolecules期刊上，论文标题为“The Effects of Fibrinogen’s Interactions with Its Neuronal Receptors, Intercellular Adhesion Molecule-1 and Cellular Prion Protein”。

这些研究结果对确定靶向疗法有意义，有助于预防或阻止阿尔茨海默病、创伤性脑损伤或其他与大脑血管异常通透性（渗漏）有关的慢性神经炎症疾病中的神经变性。

南佛罗里达大学莫萨尼医学院外科学教授、分子药理学与生理学教授David Lominadze博士说，“纤维蛋白原是参与神经变性和导致记忆丧失过程的被忽视的罪魁祸首之一。我们的研究表明，纤维蛋白原不仅是炎症的一种标志物（生物指标），而且可能是大脑炎症的一个原因。”

纤维蛋白原是一种在肝脏中自然产生的蛋白，在整个血液中流向其他器官和组织。在血管外，纤维蛋白原在血凝块形成过程中被凝血酶转化为纤维蛋白，在伤口愈合中发挥着关键作用。

Lominadze博士的实验室专注于了解影响身体最小血管中血液循环的分子变化---包括炎症引起的微血管变化---如何损害认知能力，特别是短期记忆。

Lominadze博士和其他人已发现，炎症性疾病与血液中纤维蛋白原浓度较高、潜在破坏性的自由基生成增加、神经元激活和微血管通透性有关。在以前的研究中，Lominadze博士及其研究团队使用他们的轻度至中度创伤性脑损伤的小鼠模型，发现了纤维蛋白原在穿过血管壁后积聚在微血管和星形胶质细胞（连接血管和神经元的另一种脑细胞类型）之间的空间，并激活星形胶质细胞。这种激活与神经变性的增加和短期记忆的减少相吻合。

在这项新的研究中，这些作者测试了纤维蛋白原除了与星形胶质细胞相互作用外，是否能直接与神经元---对在整个人体中传递信息和协调所有必要的生命功能至关重要的神经细胞---建立连接。

血浆蛋白纤维蛋白原（Fg）与它在神经元表面上的受体---细胞朊病毒蛋白（PrPc）和细胞间粘附分子-1（ICAM-1）---相互作用。神经元的细胞核以蓝色显示。图片来自Biomolecules, 2021, doi:10.3390/biom11091381。

他们用纤维蛋白原处理在培养皿中培养的健康小鼠大脑神经元。纤维蛋白原增加了这些神经元的死亡，这一过程不受阻止将纤维蛋白原转化为纤维蛋白的凝血酶抑制剂存在与否的影响。这一发现表明，可溶性纤维蛋白原---在后期阶段，纤维蛋白---对神经元有类似的毒性作用。

此外，阻断神经元表面的PrPC和ICAM-1纤维蛋白原受体的功能（基本上是阻止纤维蛋白原与这些受体紧密结合）减少了导致神经变性的炎症反应。

这些作者写道，“这项研究显示，纤维蛋白原和神经元之间的相互作用诱发了促炎性细胞因子IL-6表达的增加，增强了氧化损伤和神经元死亡，部分原因是它与神经元PrPC和ICAM-1直接接触。”

还需要开展更多的研究。Lominadze博士说，不过总体而言，这项新的研究表明，由具有潜在炎症的神经退行性疾病引起的短期记忆问题可能会通过几种干预措施得到缓解。他说，这些措施包括“抑制一般的炎症，通过减少纤维蛋白原的合成来降低血液中纤维蛋白原的浓度，以及阻断纤维蛋白原与神经元的结合”。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Nurul Sulimai et al. The Effects of Fibrinogen's Interactions with Its Neuronal Receptors, Intercellular Adhesion Molecule-1 and Cellular Prion Protein. Biomolecules, 2021, doi:10.3390/biom11091381.