股价当天暴跌40%，首个体内碱基编辑人体临床数据发布，一例患者死亡引发安全性担忧

Verve Therapeutics 在美国心脏协会（AHA）的会议上公布了其碱基编辑疗法 Verve -101 的1b期临床试验中期数据，该疗法在控制“坏胆固醇”水平方面取得了有希望的结果，一次注射可以将试验参与者血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低高达55% 。

这是一个巨大的科学里程碑事件，第一次证明了在人类身上使用碱基编辑技术已经产生了临床效果。从临床的角度来看，这有可能开辟一种治疗冠状动脉疾病的新方法，可能让患者一次治疗、终身有效，而无需长期用药。

Verve -101 是首个进入临床试验的体内碱基编辑疗法，于去年开始在新西兰和英国开始了临床试验，但去年11月，其在美国的临床试验申请被 FDA 暂停，而在上个月，在 Verve 提交了该疗法的剂量递增部分的中期临床数据后，FDA 解除了限制，批准在美国进行这项临床试验。

该疗法旨在通过脂质纳米颗粒（LNP）递送的碱基编辑器（Base Editor）永久关闭肝脏中 PCSK9 基因的表达，从而降低低密度脂蛋白胆固醇水平，以实现对包括杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）在内的心血管疾病的预防和治疗。

然而，这次临床试验中有两起严重不良事件，其中包括一起死亡事件，这引发了外界对于该疗法安全性的担忧。Verve 的股价在临床试验结果公布后暴跌超过40%，市值降至不足6亿美元，一天后其股价适度恢复，最新市值为6.87亿美元。

2016年，刘如谦（David Liu）团队在 Nature 期刊发表论文，首次开发了碱基编辑器（Base Edtior），通过将脱氨酶与切割活性丧失的Cas9蛋白结合，在不依赖 DNA 双链断裂的情况下，实现对单个碱基的定向修改。此后，刘如谦团队等对碱基编辑器不断进行了不断改进和扩展。

Verve Therapeutics 由著名心脏病专家 Sekar Kathiresan 等人创立，致力于通过碱基编辑技术开发心脏病预防疗法，实现一次注射，永久预防心脏病。

Sekar Kathiresan

Verve-101 疗法正是基于碱基编辑技术，使用脂质纳米颗粒（LNP）递送腺嘌呤碱基编辑器的 mRNA 和靶向 PCSK9 基因的 gRNA，注射到体内后，纳米颗粒被肝细胞吸收，碱基编辑器进入肝细胞的细胞核，对 PCSK9 基因特定序列造成 A·T 到 G·C 的精确修改，从而导致该基因的表达关闭，阻止肝细胞产生 PCSK9 蛋白。

之所以关闭 PCSK9 基因，是因为其表达的 PCSK9 蛋白能够与与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDL-R）结合，使 LDL-R 降解，从而升高血浆中低密度脂蛋白水平。低密度脂蛋白是一种富含胆固醇的脂蛋白，当其过量时，它携带的胆固醇会在动脉壁上积累，容易引起动脉硬化等心血管疾病。因此低密度脂蛋白也被称为“坏胆固醇”。

如果降低 PCSK9 基因的表达或抑制 PCSK9 蛋白与 LDL-R 的结合，就能降低血浆中低密度脂蛋白胆固醇水平，从而预防心血管疾病的发生。

现有的药物，都是在基因转录水平（例如使用siRNA药物靶向PCSK9的mRNA）或表达水平（例如PCSK单抗或小分子药物靶向PCSK9蛋白）起作用，但这些疗法或药物都是治标不治本，需要长期服用药物或注射，而通过碱基编辑，在 DNA 层面治疗，就能实现一次性注射，永久防止心血管疾病，既解除了长期用药带来的负担，还能节省治疗费用。

Verve 公司在10名患有危及生命的杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者中试验了Verve-101 疗法，这些患者从出生起就伴随着 LDL 水平升高，有些在儿童时期出现了心脏病发作，他们还患有严重的晚期冠状动脉疾病，因此需要服用最大剂量的降脂药，例如他汀类药物。

在接受 VERVE-101 疗法之前，他们平均 LDL 水平为193 mg/dL。在治疗28天后，他们的 PCSK9 水平最多降低了84%，低密度脂蛋白胆固醇胆固醇（LDL-C）水平最多下降了55%，与传统治疗相比，这一降幅很大，之前没有在他汀类药物中看到如此大的下降幅度。

在接受高剂量 VERVE-101 治疗的参与者中（0.6mg/kg剂量）， LDL-C 的55%的降幅持续了6个月。而此前在猴子中进行的临床前研究显示，单次 VERVE-101 治疗对 LDL-C 的效果持续了2.5年。通过碱基编辑策略获得了持久的低密度脂蛋白降低，这是以前从未做到过的。

然而，这项治疗也出现了一些副作用：参与者经历了短暂的流感样症状，包括发烧、头痛和身体疼痛，以及肝酶的暂时性增加，这些症状在几天内恢复正常。

但两起更严重的不良事件引起了一些担忧。这10名参与者中有2人经历了心血管事件，其中一人在接受治疗15周后死于心脏病发作，另一人在接受治疗1天后心脏病发作。独立的安全委员评估显示，第一起不良事件在患有这种晚期心脏病的人中是预料之中的，与治疗无关。而第二起不良事件被认为可能与治疗有关。委员会建议继续试验试验，无需改变治疗方案。

尽管如此，在结果公布后， Verve 的股价仍暴跌了40% 。一些研究人员认为，安全问题是罪魁祸首，并表示基因疗法应该优先用于那些无药可医的疾病。

值得一提的是，就在上个月，礼来公司与碱基编辑公司 Beam Therapeutics 达成了总额6亿美元的合作，其中预付款高达2.5亿美元，以获得 Beam 持有的 Verve 开发的碱基编辑疗法的选择权。包括两款靶向 PCSK9 的碱基编辑疗法，靶向 ANGPTL3 的碱基编辑疗法，治疗高脂蛋白a的动脉粥样硬化心血管疾病的新型基因编辑疗法，以及一款未公开靶点的碱基编辑疗法。

Verve 公司表示，计划在2024年上半年启动 Verve -102 疗法的1期临床试验，Verve -101 与 Verve -102 具有相同的表达腺嘌呤碱基编辑器（ABE）的 mRNA 和相同的靶向 PCSK9 的 gRNA，唯一的区别是，Verve -101 使用 LNP 作为递送载体，而 Verve -102 使用公司公司专有的 GalNAc-LNP 递送系统。

Verve-201 疗法，使用 GalNAc-LNP 递送碱基编辑器以永久关闭肝脏中 ANGPTL3 基因表达，降低 LDL-C 和甘油三酯水平，用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）和难治性高胆固醇血症。