帕金森病诊断新希望！NPJ Parkinsons Dis：鱼藤酮诱导大鼠细胞外囊泡miRNA变化，或成早期诊断关键指标

在全球范围内，帕金森病（PD）正悄然成为一个日益严峻的健康问题，它影响着超过610万人的生活。这种神经退行性疾病不仅会导致患者出现步态异常、震颤、运动迟缓等运动症状，还伴随着睡眠障碍、抑郁、嗅觉减退和便秘等非运动症状。而且，非运动症状往往在运动症状出现前平均十年就已存在，这使得帕金森病的早期诊断困难重重。当患者被确诊时，黑质中约50-70%的多巴胺能神经元已经丢失，给治疗带来极大挑战。

近期，发表于NPJ Parkinsons Dis的一项研究Rotenone induced acute miRNA alterations in extracellular vesicles produce mitochondrial dysfunction and cell death为帕金森病的研究带来了新曙光。该研究聚焦于细胞外囊泡（EVs）和微小RNA（miRNA）在帕金森病发病机制中的作用，试图填补现有研究的空白，为早期诊断和治疗提供新方向。

研究人员以大鼠为实验对象，构建急性帕金森病大鼠模型。他们选用鱼藤酮，这一广泛用于农业的天然有机化合物，它能选择性地对多巴胺能神经元产生毒性，抑制线粒体复合物I，从而模拟帕金森病的病理特征。

在研究结果方面，鱼藤酮处理后的大鼠有多个重要变化。首先，无论是在体外培养的原代神经元，还是体内的大鼠模型中，鱼藤酮均能促使细胞外囊泡释放增加。在原代中脑和皮质神经元培养实验里，研究人员发现，不同剂量的鱼藤酮处理24小时后，中脑神经元在25 nM剂量、皮质神经元在60 nM剂量时出现明显细胞死亡。进一步实验表明，鱼藤酮处理后，原代中脑和皮质神经元释放的细胞外囊泡浓度显著增加，且囊泡亚群分布也发生改变，如微泡亚群数量增多。在体内实验中，急性鱼藤酮处理的大鼠模型也呈现类似趋势，血清中细胞外囊泡浓度显著上升，脑脊液中虽有增加但不显著，同时不同亚群的细胞外囊泡数量也有变化。

图 1：帕金森病应激诱导剂鱼藤酮处理后，原代神经元培养物中细胞外囊泡（EV）释放增强

其次，特定的miRNA水平在帕金森病应激条件下发生改变。在原代神经元和细胞外囊泡中，多种miRNA对鱼藤酮处理有不同反应。像miR-181c-5p和miR-484在原代中脑神经元中显著下调；在皮质神经元中，miR-30a-5p、miR-181c-5p、miR-484和miR-93-5p等均下调。在细胞外囊泡中，这些miRNA的表达变化也因神经元类型和处理时间而异。在急性鱼藤酮处理的大鼠血清和脑脊液来源的细胞外囊泡中，miR-181c-5p、miR-30a-5p等miRNA在不同时间点呈现不同的表达趋势。

图 2：鱼藤酮处理后，原代神经元细胞和细胞外囊泡中细胞外囊泡-miRNA水平发生改变

更重要的是，急性鱼藤酮处理大鼠的血清细胞外囊泡会诱导原代神经元出现线粒体功能障碍和细胞死亡。将血清细胞外囊泡与原代中脑和皮质神经元共同孵育后，发现其能增加细胞内活性氧（ROS）水平，导致线粒体功能受损，进而引起细胞死亡，尤其是中脑多巴胺能神经元受到的影响更为明显。而且，预先用鱼藤酮处理原代中脑神经元，再加入血清细胞外囊泡，细胞死亡情况会加剧。

图 3：血清细胞外囊泡改变原代大鼠皮质和中脑神经元的线粒体功能

研究还发现，血清中下调的miR-484和miR-30a-5p对鱼藤酮诱导的神经毒性有缓解作用。在SH-SY5Y神经元细胞实验中，转染这两种miRNA模拟物后，能有效减轻鱼藤酮诱导的细胞和线粒体ROS产生，提高细胞活力，减少细胞死亡。

图 4：急性鱼藤酮处理的帕金森病大鼠模型的血清细胞外囊泡降低原代大鼠皮质和中脑神经元的细胞活力

总的来说，这项研究意义重大。它揭示了鱼藤酮诱导的线粒体功能障碍会促使原代神经元和体内大鼠模型的细胞外囊泡释放增加，同时特定miRNA在细胞外囊泡中的表达变化与帕金森病的发生发展密切相关。这些发现为帕金森病的早期诊断提供了潜在的生物标志物，也让我们对帕金森病的发病机制有了更深入的理解。或许在不久的将来，基于这些研究成果，能够开发出更有效的早期诊断方法和治疗策略，为帕金森病患者带来新的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Currim F, Brown-Leung J, Syeda T, et al. Rotenone induced acute miRNA alterations in extracellular vesicles produce mitochondrial dysfunction and cell death. NPJ Parkinsons Dis. 2025;11(1):59. Published 2025 Mar 27. doi:10.1038/s41531-025-00917-0