《科学》子刊：感染新冠后嗅觉长期失灵的案子，终于破了！科学家首次发现，长期嗅觉失灵者体内成熟嗅觉感受神经元消耗殆尽

十天前，看着抗原检测阳了，我没慌。

现在，抗原检测阴了，我却有些慌了！

因为病毒虽然走了，但我的味觉和嗅觉却迟迟没有回来……

这两天我查了下感染新冠后的嗅觉和味觉障碍问题，发现今年7月份新加坡的研究团队报告了一个数据：5%的人在感染新冠后嗅觉或味觉功能障碍持续时间在6个月以上[1]。这两个数据都出乎我的意料。

遗憾的是，在新冠疫情爆发的三年里，没人知道为什么有些感染者的嗅觉会失灵那么长时间。就在今天，由杜克大学医学院Bradley J. Goldstein领衔的研究团队，揭开了谜底。

他们分析了9名感染新冠后嗅觉失灵至少4个月的参与者的嗅觉组织上皮，发现这些参与者的活检组织中促炎的信号和免疫细胞水平升高，成熟的嗅觉神经元大量减少。

基于这些研究结果，他们认为，在SARS-CoV-2从组织中消除后，T细胞介导的长期慢性炎症是新冠感染后长期嗅觉丧失的机制。这项研究成果发表在著名期刊《科学·转化医学》上[2]。

论文首页截图

嗅觉丧失是一种广泛存在的新冠后遗症（PASC）。

绝大部分感染者的嗅觉会在短期内恢复，但是也有一小部分患者的嗅觉丧失会持续6个月以上，甚至持续18个月左右。

关于短期急性嗅觉丧失的原因，科学家已经有一些了解，例如嗅觉神经元的瞬时基因表达变化，纤毛周围粘液层特征的改变，以及炎症等[3]。由于新冠病毒不能感染嗅觉神经元[4]，新冠病毒感染导致的长期嗅觉失灵的原因，一直不为人知。

要想搞清楚背后的原因，获取组织样本最关键。

研究过程

Goldstein团队通过活检，从9名感染新冠后嗅觉失灵至少4的参与者的嗅觉组织上皮样本。并安排了两个对照组，一个是没有感染新冠的健康对照组，另一个是感染新冠后没有嗅觉问题的对照组。

他们在所有的活检样本中都没有发现新冠病毒，说明所有的新冠感染者都已经康复。不过，他们在感染新冠后嗅觉失灵的参与者黏膜中发现了大量的CD45⁺免疫细胞浸润，而两个对照组都没有这种现象。当单独观察T细胞时，他们发现嗅觉失灵的参与者黏膜中T细胞（CD3⁺）多，而且多分布在表层；而两个对照组的T细胞主要分布于组织的更深处。

不同组的免疫细胞数量级分布

随后，Goldstein团队重新获取了参与者鼻腔的组织细胞，并开展了单细胞RNA测序。基于测序结果，他们发现，与健康对照组相比，一种表达炎症细胞因子干扰素-γ的γδ T细胞，在感染新冠后嗅觉失灵的参与者样本中大量富集；而且支持细胞和嗅觉感觉神经元都表达识别干扰素-γ的受体，可以响应干扰素-γ诱导的炎症反应。

此外，他们还发现，感染新冠后嗅觉失灵的参与者样本中促炎的树突状细胞（DC）增加，抗炎的M2巨噬细胞减少。以上结果均表明，感染新冠后嗅觉长期失灵的参与者嗅觉组织处于高度炎症状态。

最后，Goldstein团队通过免疫组化染色，分别标记了成熟的嗅觉感觉神经元（OMP）和未成熟的嗅觉感觉神经元（Tuj1）。他们发现，与对照组相比，感染新冠后嗅觉长期失灵的参与者体内成熟嗅觉感受神经元大量减少，几乎被耗尽。难怪嗅觉没了！

绿色代表成熟嗅觉感受细胞

对于这些感染者，有个好消息是，虽然与对照组相比未成熟的嗅觉感觉神经元也减少了，但是未成熟的嗅觉感觉神经元并没有被耗尽。这也让嗅觉长期失灵的感染康复者看到了嗅觉恢复的希望。

红色代表未成熟嗅觉感受细胞

基于以上研究研究成果，Goldstein团队提出了他们的假说：新冠感染后导致的长期免疫浸润和炎症反应，以及支持细胞和干细胞功能的变化，共同导致成熟嗅觉感受神经元数量锐减，最终导致嗅觉的长期丧失。

总的来说，Goldstein团队的研究成果揭开了长期嗅觉失灵的谜底，还指明了潜在的治疗方案，即选择性地抑制局部促炎症免疫细胞或直接阻断特定的促炎信号传导节点，促进嗅觉上皮细胞平衡或修复。

最后，我祝愿所有嗅觉和味觉失灵的感染者早日恢复，没有嗅觉和味觉的生活实在是太痛苦了，肚子明明饿的咕咕叫，却一点儿胃口都没有。

参考文献：

[1].Tan BKJ, Han R, Zhao JJ, et al. Prognosis and persistence of smell and taste dysfunction in patients with covid-19: meta-analysis with parametric cure modelling of recovery curves. BMJ. 2022;378:e069503. Published 2022 Jul 27. doi:10.1136/bmj-2021-069503

[2].Finlay JB, Brann DH, Abi Hachem R, et al. Persistent post-COVID-19 smell loss is associated with immune cell infiltration and altered gene expression in olfactory epithelium. Sci Transl Med. 2022;14(676):eadd0484. doi:10.1126/scitranslmed.add0484

[3].Zazhytska M, Kodra A, Hoagland DA, et al. Non-cell-autonomous disruption of nuclear architecture as a potential cause of COVID-19-induced anosmia. Cell. 2022;185(6):1052-1064.e12. doi:10.1016/j.cell.2022.01.024

[4].Brann DH, Tsukahara T, Weinreb C, et al. Non-neuronal expression of SARS-CoV-2 entry genes in the olfactory system suggests mechanisms underlying COVID-19-associated anosmia. Sci Adv. 2020;6(31):eabc5801. doi:10.1126/sciadv.abc5801