科学家揭示了EMT促进乳腺肿瘤的发生和转移的新机制

越来越多的证据表明，癌症干细胞(CSCs)启动肿瘤，尤其是放射和化疗耐药，推动转移和不良预后。干细胞是癌细胞的一个亚群，与干细胞具有自我更新和多潜能的特性。肿瘤中的CSCs可以通过上皮间充质转化(EMT)从非干细胞癌细胞中产生。EMT描述了一个过程，在这个过程中，上皮细胞失去了许多上皮特征，而获得了间质特征。

乳腺癌主要分为雌激素受体(ER)阳性的腔性肿瘤和ER阴性的基底样瘤。基底细胞样乳腺癌(BLBC)分化较差，是最致命的，部分原因是它们富含CSCs。我们和其他人已经证明，至少部分BLBC起源于腔上皮细胞或腔肿瘤细胞。乳腺癌中控制EMT和CSCs的分子机制尚不清楚。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-05888-9

近日，来自深圳大学健康科学中心的研究者们在Cell Death and Disease杂志上发表了题为“Loss of function of GATA3 regulates FRA1 and c-FOS to activate EMT and promote mammary tumorigenesis and metastasis”的文章，该研究揭示了GATA3功能缺失调节Fra1和c-fos激活EMT促进乳腺肿瘤的发生和转移。

基底细胞样乳腺癌(BLBC)是最具侵袭性的癌症之一，部分原因是它们富含癌症干细胞(CSCs)。乳腺CSCs可以通过上皮-间充质转化(EMT)从管腔型癌细胞分化而来。GATA3维持腔内细胞的命运，其在BLBC中的表达缺失或降低。然而，在小鼠或细胞中缺失GATA3会导致早期死亡或增殖性缺陷。目前尚不清楚GATA3功能缺失如何调节乳腺癌中的EMT和CSCs。

本研究报道，在缺乏细胞周期抑制物p18Ink4c的小鼠中，GATA3的单倍体丢失上调了促进间充质特征的AP-1家族蛋白Fra1，下调了另一种维持上皮命运的AP-1家族蛋白c-Fos，导致EMT激活，促进了乳腺肿瘤的启动和转移。腔内肿瘤细胞中GATA3的耗尽类似地调节EMT激活中的Fra1和c-Fos。

GATA3结合FOSL1(编码FRA1)和FOS(编码c-fos)基因座，抑制FOSL1，激活FOS转录。在GATA3缺陷的肿瘤细胞中，FRA1的缺失或GATA3的重建，而不是c-Fos的重建，可以抑制EMT，防止肿瘤的发生和/或转移。在乳腺癌中，GATA3的表达与FRA1呈负相关，与c-fos呈正相关。低GATA3和FOS，但高FOSL1是BLBC的特点。

总之，这些数据提供了第一个遗传学证据，表明乳腺肿瘤细胞中GATA3功能的丧失激活了FOSL1，促进了间质特征和CSC功能，同时抑制了FOS失去上皮功能。本研究证明，在GATA3缺陷的肿瘤发生和转移中，FRA1是激活EMT所必需的。

C-Fos在GATA3缺陷肿瘤细胞中的重组刺激Fra1表达并促进肿瘤发生

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在这项研究中，研究者发现在人和小鼠乳腺癌中，GATA3和c-fos在管腔型乳腺肿瘤细胞中优先表达，而在BLBC中很低或不表达。GATA3的缺失下调了c-Fos的表达，激活了EMT，增强了肿瘤的启动潜能。在GATA3缺陷的肿瘤细胞中重组GATA3可以恢复c-Fos的表达，抑制EMT和肿瘤的发生。然而，c-Fos的重建不能恢复GATA3缺陷肿瘤细胞的上皮特征。

这些结果表明，GATA3的缺失抑制了CFos的表达，这至少是肿瘤细胞管腔和/或上皮细胞特征丧失的部分原因，但c-Fos的重建不足以恢复接受EMT的GATA3缺陷肿瘤细胞的管腔和/或上皮特征。

值得注意的是，本研究发现在GATA3缺陷的肿瘤细胞中c-Fos的重建促进了EMT和肿瘤细胞的生长。鉴于研究发现c-fos还反式激活FOSL1的表达，并作为癌基因促进肿瘤细胞生长，c-fos的过度表达促进EMT并加速肿瘤的发展和进展也就不足为奇了。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Xiong Liu et al. Loss of function of GATA3 regulates FRA1 and c-FOS to activate EMT and promote mammary tumorigenesis and metastasis. Cell Death Dis. 2023 Jun 23;14(6):370. doi: 10.1038/s41419-023-05888-9.