《科学》子刊：科学家揭示帕金森病中不同的发病轨迹，或为定义亚型和治疗靶点提供新见解！

了解疾病进展过程中不同阶段的病理变化，对于神经退行性疾病这类病程很长的疾病来说十分重要，以帕金森病为例，虽然错误折叠的α-突触核蛋白（α-Syn）的积累被认为是帕金森病的核心，但它并不总是与神经元死亡直接相关。过去的研究也发现了除α-Syn积累外的机制，促进了帕金森病相关神经退行性变。

这也会影响疾病动物模型的建立，帕金森病患者来源的α-Syn通常被用于体外、小鼠和非人灵长类动物的病理诱导物，但此前研究显示，在非人灵长类动物中，大聚集体（路易小体，LA）和小聚集体（可溶性α-Syn + 10%聚集的α-Syn，具有不同的淀粉样结构，SA）能够诱导相同程度的多巴胺能神经变性，但小鼠中不是这样的。

法国波尔多大学的研究团队认为这可能表明了帕金森病的多因素性质和复杂性。因此，他们使用非人灵长类动物进行研究，揭示了LA和SA两种不同的α-Syn致病结构诱导了帕金森病发病轨迹在时间和空间上的不同，特别是影响了壳核中的突触调节和内嗅皮层中的线粒体稳态。 

这项研究表明了帕金森病中可能存在几种发病轨迹，为更精准地定义帕金森病生物学亚型和治疗靶点提供了帮助。研究结果发表在《科学·进展》杂志上。

研究人员将37只成年几内亚狒狒分为3组：对照组、LA组和SA组，分别接受双侧壳核的帕金森病患者来源的LA或SA注射。

尽管在24个月后，LA和SA两组的黑质多巴胺能神经元丢失没有显著差异（-15.1% vs. -15.7%），但是第12个月时只有LA组的多巴胺能神经末梢减少达到统计学显著，表明了更快的神经退行过程，类似于运动症状前阶段，尚未达到症状发作阶段。

在皮层中也有类似的发现，虽然磷酸化α-Syn免疫反应性在LA和SA组的皮层中都增加，但是LA组更早，在6个月时就开始了。

研究人员对LA和SA组的大脑中多个病理相关变量进行了分析，包括与黑质纹状体去神经支配相关、行为相关、α-Syn相关和非α-Syn相关病理（在多个大脑区域）以及体液α-Syn相关，每只狒狒中的变量总数可达到180。

注射后6个月，LA和SA组与对照组分别有5个和11个变量的差异，注射后24个月分别上升到44个和31个，这种模式提示进行性疾病表型的差异。 

注射后6个月，LA组出现黑质纹状体神经退行性变，与不溶性α-Syn相关变量相比，可溶性α-Syn相关变量的改变更大。相反，SA组在6个月时未出现神经退行性变，但与可溶性α-Syn相关变量相比，不溶性的变化更大。此外，出现了蛋白质稳态相关变量的改变。

注射后12个月，LA组出现更大的黑质纹状体神经变性，与可溶性和不溶性α-Syn相关和基底神经节功能障碍变量（例如γ-氨基丁酸[GABA]和苍白球中谷氨酸水平）的数量进行性增加有关。可溶性α-Syn和磷酸化α-Syn相关变量的数量增加。虽然没有观察到明显的疾病表现，但行为异常开始出现，尤其是社交退缩，24个月时LA组进一步恶化，有更多的变量受到显著影响。

SA组在24个月时也显示出受影响的变量数量增加，但仅限于与可溶性α-Syn和退行性变相关的变量。虽然两组在24个月时都显示出相当程度的黑质纹状体变性，但这些数据表明LA组的病理过程开始得更早。 

对两个重点脑区，壳核（注射部位，显示神经退行性变）和内嗅皮层（磷酸化α-Syn变化最明显）的蛋白质组学分析显示，参与嘌呤代谢和突触组织的蛋白质在壳核中的差异表达最为严重，与注射部位（壳核）周围的神经退行性变一致。

内嗅皮层中，LA组上调蛋白的数量逐渐增加，从6个月时的20种上调到24个月的40种。此外，LA组12个月与SA组12个月和SA组24个月时共有的差异化富集蛋白数量多于LA组24个月时，表明了两组的病理轨迹不同。

内嗅皮层的蛋白质组学分析突出了LA和SA组之间几种线粒体相关蛋白的差异。研究人员分析了线粒体外膜复合物亚基20（TOM20）的移位酶表达，作为线粒体质量的标志物。他们发现，LA组的线粒体变化包括与24个月时线粒体能量效率损失相关的线粒体质量增加，这可能是由于12个月时线粒体融合增强，而SA组主要呈现出线粒体质量进行性损失。

线粒体功能障碍长期以来一直被认为是帕金森病的重要致病因素，并且有研究显示，运动症状更严重的患者，线粒体变化更大。

综上，研究表明，帕金森病相关不同α-Syn聚集体会导致不同的疾病发展轨迹。鉴定不同的轨迹将有助于定义帕金森病的生物学亚型并指导治疗策略的选择，包括免疫疗法、靶向α-Syn的小分子、聚集抑制剂和清除增强剂。