Nat Commun：癌症药物有望靶向作用刺激人类帕金森疾病发生的特殊蛋白连接

病理性α-突触核蛋白（α-syn）能部分通过结合到淋巴细胞活化基因3（Lag3）上从而在细胞间扩散。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Aplp1 interacts with Lag3 to facilitate transmission of pathologic α-synuclein”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的科学家们通过研究识别出了一种涉及Aplp1的潜在新型生物性靶点，Aplp1是一种细胞表面蛋白，其能驱动引起帕金森疾病的α-突触核蛋白的扩散。

相关研究揭示了Aplp1如何与另一种细胞表面受体Lag3相连接，其在帮助有害的α-突触核蛋白扩散到脑细胞的过程中发挥着重要作用，这些蛋白的积累是帕金森疾病发生的标志。值得注意的是，Lag3已经成为FDA批准的一种联合癌症药物的作用靶标，这些药物能利用抗生素来“教授”人类免疫细胞去发挥寻找和摧毁的功能。研究者Xiaobo Mao博士说道，如今我们知道Aplp1如何Lag3相互作用，而且我们也有了一种新方法来理解α-突触核蛋白如何促进帕金森疾病的进展。

本文研究结果还表明，靶向作用与药物的相互作用或能明显减缓帕金森疾病和其它神经变性的进展；长期以来的研究结果表明，通过积聚在一起并形成蛋白沉积物，错误折叠的α-突触核蛋白就能从一个脑细胞到另一个脑细胞，杀死负责产生多巴胺的神经细胞，并引起帕金森疾病通过一种程序性细胞死亡的方式进展；这种依赖性细胞死亡（parthanatos）过程就会导致机体运动、情绪调节和思维发生障碍。

癌症药物有望靶向作用刺激人类帕金森疾病发生的特殊蛋白连接

图片来源：Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-49016-3

研究者表示，Aplp1与细胞表面Lag3的结合会促进健康脑细胞吸收移动状态的α-突触核蛋白，从而导致细胞死亡；在2016年至2021年发表的小鼠相关研究中，研究者Mao等人识别出了Lag3在结合α-突触核蛋白上的重要角色，从而就会导致帕金森疾病发生扩散，然而这些研究结果表明，另一种蛋白部分负责细胞对错误折叠的α-突触核蛋白的吸收作用。此前研究人员发现，Lag3并不仅仅是唯一帮助神经元吸收α-突触核蛋白的细胞表面蛋白，因此在最近的研究中，他们转向对Aplp1进行研究。

为了确定是否Aplp1的确会促进有害α-突触核蛋白的扩散，研究人员利用了一组缺失Aplp1 或Lag3，或Aplp1和Lag3的遗传工程化小鼠进行研究，在缺失Aplp1和Lag3的小鼠中，其机体细胞对有害α-突触核蛋白的吸收会下降90%。当给小鼠注射了Lag3抗体后，研究者发现，这种药物还能阻断Aplp1和Lag3的相互作用，这就意味着健康脑细胞不再会吸收致病性的α-突触核蛋白团块。研究者表示，Lag3抗体纳武单抗（nivolumab，一种2022年获得FDA批准的癌症药物）在预防细胞吸收α-突触核蛋白上扮演着重要角色。

研究者Dawson说道，抗Lag3抗体能成功阻断α-突触核蛋白种子在小鼠模型中的进一步扩散，而且由于Aplp1和Lag3的密切关联，其还能展现出比Lag3耗竭更好的功效。研究者表示，本文研究在治疗目前无法治愈的其它神经变性疾病方面有着潜在的应用价值，阿尔兹海默病往往与记忆丧失、情绪不稳定和肌肉问题等疾病症状相关，其中tau蛋白往往会错误折叠，且在神经元中以高水平存在，从而进一步恶化疾病症状；在阿尔兹海默病研究中，研究人员能利用相同的抗体不断尝试靶向作用Lag3（其能与痴呆症相关的tau蛋白结合）。

最后研究者表示，随着使用Lag3抗体在小鼠机体中的成功，下一步他们将会在患有帕金森疾病和阿尔兹海默病的小鼠机体中开展抗Lag3抗体的相关试验，同时研究人员也正在深入研究如何从一开始就预防不健康的细胞释放致病性的α-突触核蛋白。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Mao, X., Gu, H., Kim, D. et al. Aplp1 interacts with Lag3 to facilitate transmission of pathologic α-synuclein. Nat Commun 15, 4663 (2024). doi：10.1038/s41467-024-49016-3