MTH1抑制剂TH1579诱导急性髓系白血病DNA氧化损伤和有丝分裂阻滞

急性髓系白血病

来源：本站原创 2021-10-15 17:13

急性髓系白血病(AML)是一种侵袭性血液恶性肿瘤，表现出高水平的活性氧(ROS)。ROS水平被认为可以驱动白血病发生，因此是治疗AML的一个潜在的新靶点。

急性髓系白血病(AML)是一种侵袭性血液恶性肿瘤，表现出高水平的活性氧(ROS)。ROS水平被认为可以驱动白血病发生，因此是治疗AML的一个潜在的新靶点。MTH1阻止氧化的核苷酸进入DNA以保持基因组的完整性，并且在许多癌症中上调。在这里，作者证明了血液癌对MTH1抑制剂TH1579 (karonudib)高度敏感。在原发性 AML 骨髓样本中进行的功能性精准医学离体筛选证明了 TH1579 的广泛反应谱，独立于 AML 的基因组改变，类似于标准治疗阿糖胞苷和阿霉素的反应谱。

此外，TH1579杀死了人原发性AML母细胞(CD45+)和化疗耐药白血病干细胞(CD45+Lin-CD34+CD38-)，这通常是AML进展的原因。TH1579通过抑制有丝分裂、提高细胞内ROS水平和增强DNA氧化损伤而杀死AML细胞。TH1579显示了一个显著的治疗窗口，在动物中耐受性良好，可与标准护理治疗相结合，进一步提高疗效。TH1579在两种不同的AML体内疾病模型中显著提高了生存。总之，本文提供的临床前数据支持TH1579是一种有前途的新型AML抗癌药物，为在一项正在进行的临床1期试验中调查TH1579在AML中的临床有效性提供了合理的依据。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34593524/

急性髓系白血病(AML)是髓系未成熟细胞的一种侵袭性血液恶性肿瘤，是成人最常见的急性白血病，占新诊断病例的75%。它是高度异质性的，并根据遗传改变分为各种风险类别。AML患者样本中含有罕见的白血病起始细胞(白血病干细胞，LSCs)，具有无限的自我更新能力，可不断繁殖白血病克隆和大量更成熟的AML母细胞。如果治疗不成功，在骨髓和血液中的克隆扩增会导致骨髓衰竭，最终导致死亡。常规化疗(阿糖胞苷/蒽环类)通常可以消除AML细胞，从而达到缓解。然而，LSCs在很大程度上对化疗具有耐药性，因此许多患者最终会复发，这是AML死亡的主要原因。因此，确定能够根除LSCs的疗法对于实现持久的临床反应至关重要。

越来越多的证据表明，AML和许多其他癌症一样，表现出高水平的活性氧(ROS)。正常情况下，低水平的ROS对造血干细胞的自我更新、再生和增殖非常重要。然而，高水平的ROS被认为可以靶向白血病母细胞和LSCs的分化，从而促进白血病发生。特别是突变受体激酶FLT3, cKIT, RAS和IDH1/2似乎驱动了AML细胞内ROS的产生。此外，在FLT3/IDT AML亚型中，高ROS与不良预后之间的相关性已被报道。过高的ROS水平会对46个DNA和蛋白质造成致命的氧化损伤，导致细胞凋亡，对细胞是致命的。因此，癌细胞必须形成抗氧化防御来保持高但可耐受的ROS水平。

以前的假设是，蛋白质，如MTH1 (Human MutT homologue 1, NUDT1)，可以阻止高ROS水平转化为DNA损伤，可能是合适的分子靶点，选择性地引起癌症细胞的DNA损伤。MTH1 将 dNTP 库中的 51 个氧化核苷酸（例如 8-oxo-dGTP 和 2-OH-dATP）水解为相应的单磷酸盐。过量的8-oxo-dGTP掺入DNA导致G:C: T:A转位、DNA损伤反应和细胞衰老。ROS在有丝分裂阻滞的细胞中积累。MTH1蛋白也在有丝分裂、结合微管蛋白和促进微管聚合中发挥作用，但这些作用至今尚未被详细描述。MTH1的活性依赖于细胞内的氧化还原平衡，细胞内ROS水平决定了MTH1抑制剂(MTH1i)、TH588和TH1579的反应。有趣的是，MTH1在各种癌症中都过表达，例如血液癌(www.proteinatlas.org)、乳腺癌、结肠癌、肺癌和胰腺癌，这表明癌细胞利用这一途径来维持其失调的氧化还原平衡。