细胞治疗新突破！Cell子刊：威斯康星大学科学家巧遇“代谢启动”法，CAR-T细胞疗效倍增！

在一项新的研究中，威斯康星大学麦迪逊分校威斯康星发现研究所的Dan Cappabianca和Krishanu Saha及其同事们在尝试改良T细胞疗法的过程中，意外地发现了一种提升疗法效率的方法。他们的研究聚焦于嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞），这是一种被设计用来精准打击癌细胞的免疫细胞。

相关研究结果近期发表在Molecular Therapy—Methods & Clinical Development期刊上，论文标题为“Metabolic priming of GD2 TRAC-CAR T cells during manufacturing promotes memory phenotypes while enhancing persistence”。

T细胞，作为免疫系统中对抗疾病和肿瘤的关键战士，可以通过基因工程被赋予特殊武器——嵌合抗原受体，使其能够锁定并消灭癌细胞，尤其是实体瘤中的癌细胞。在首次遭遇敌人后，T细胞会“铭记”敌人的特征，若再次相遇，便能迅速且有力地发起反击，这一机制与疫苗促使免疫系统识别并抵抗特定病原体的原理相似。然而，要让T细胞成为癌症治疗的利器，必须在实验室中精心培养。

Cappabianca分享了一个有趣的插曲：“我们在对比两种营养成分不同的T细胞培养基时，一次不经意的失误——将T细胞置于错误的培养基中，竟意外地成为了整个研究的核心发现。”

在实验室环境中，研究团队先是在低营养的培养基中激活T细胞，这种培养基中葡萄糖和谷氨酰胺的浓度较低，随后将它们转移到富含营养的培养基中。这个“代谢启动”的过程看似简单，却蕴含深意：初步的营养限制给T细胞带来压力，激发了它们的特殊机制，增强了其对肿瘤的针对性，促进了记忆T细胞的生成，同时也筛选出了在低能量环境下仍能生存的更为坚韧的细胞。

接下来的高营养阶段则加速了T细胞的生长和复制。经过这样处理的T细胞，保有了类似干细胞的特质，这意味着它们具备更强的抗癌能力，能更长久地存活于体内，并转变为持久的记忆细胞。

图片来自Molecular Therapy—Methods & Clinical Development, 2024, doi:10.1016/j.omtm.2024.101249

Cappabianca补充道：“通过暂时减少糖分供给，类似三天的生酮饮食，我们观察到在制造过程结束时，T细胞的成熟度有所降低。T细胞的成熟度越低，它们在患者体内对抗癌症的时间就越长。”

这种两步法还加强了T细胞的记忆能力，这对于CAR-T细胞疗法来说是一个重大利好，因为它意味着T细胞能够更高效地识别和对抗癌症，随着时间的推移效果更加显著。最近使用这种新方法培育的T细胞进行的临床研究显示，63%的患者肿瘤在一定时间内出现部分或全部缩小，相比之下，以往未采用此两步法的临床试验中，仅有15%的患者肿瘤有类似反应。

为了深入了解如何让这些CAR-T细胞保持活力并有效对抗实体瘤，更多研究正在紧锣密鼓地进行。研究团队期待，这种“代谢启动”特定类型CAR-T细胞的技术能够实现大规模应用，最终目标是在未来几年内为患者提供更有效的治疗方案。

Saha引用了法国化学家路易·巴斯德的名言：“机遇总是垂青于有准备的人。”他感慨道：“我们这次意外的培养基更换，确确实实是偶然为我们开启了一扇通往新发现的大门。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Dan Cappabianca et al. Metabolic priming of GD2 TRAC-CAR T cells during manufacturing promotes memory phenotypes while enhancing persistence. Molecular Therapy—Methods & Clinical Development, 2024, doi:10.1016/j.omtm.2024.101249.