Oncogene：揭示癌细胞对TRAIL疗法耐受性产生背后的分子机制

2022年1月31日 讯 /生物谷BIOON/ --肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）能诱导肿瘤细胞的特异性凋亡，从而使其成为一种主要的治疗候选子；近日，一篇发表在国际杂志Oncogene上题为“Generation of TRAIL-resistant cell line models reveals distinct adaptive mechanisms for acquired resistance and re-sensitization”的研究报告中，来自土耳其科克大学等机构的科学家们通过研究揭示了一类非常有潜力的癌症疗法为何会失败，相关研究结果或能帮助促使疗法重新发挥作用。

科学家揭示癌细胞对TRAIL疗法耐受性产生背后的分子机制。

图片来源：Koç University

文章中，研究者揭示了癌细胞对TRAIL耐受性产生背后的分子机制，将TRAIL于蛋白酶体抑制剂（一种特殊药物，或能阻断分解蛋白质的细胞复合体的活性）结合或许就能克服肿瘤细胞的耐受性，这或许就为开发新型癌症疗法开辟了新的途径。如今TRAIL已经引起了科学家们开发癌症疗法的极大兴趣，因为其能诱导肿瘤细胞发生细胞凋亡，同时还不会损伤正常细胞的健康。

由于TRAIL对恶性细胞的选择性，多年来科学家们一直在对其进行相关的临床试验，有时候单独进行研究，有时候则与其它药物联合使用进行研究，然而这些研究从来没有成功过，其中一个原因就是，并非所有癌细胞都会因暴露于TRAIL而死亡；另一种可能性则是，接受TRAIL疗法的细胞会在足够长的时间内产生抗性，从而导致基于TRAIL的治疗手段对肿瘤细胞没有任何影响效应。随后研究人员进行了一系列实验来揭示这种耐受性是如何产生的，他们从胶质母细胞瘤细胞系开始研究，胶质母细胞瘤是一种对传统疗法非常耐受的恶性脑癌，他们以最初对TRAIL敏感的胶质母细胞瘤进行研究，随后让这些细胞接受低剂量的TRAIL疗法，并移出存活的细胞让其增殖，随后再将其暴露于稍高剂量的TRAIL中；研究人员将这一步骤重复了很多次。

这种缓慢提高TRAIL暴露水平的过程持续了大约6个月，随后研究人员获得了具有对TRAIL一致性耐受性的细胞群，而且这种状态在移除了肿瘤细胞杀伤制剂后仍然会长期存在，紧接着研究人员进一步对这些细胞系进行研究来解析TRAIL耐受性出现背后的奥秘，对耐受性和敏感性细胞进行的遗传测序结果表明，炎症信号的改变或许在获得耐受性上扮演着非常重要的角色，这些信息或许就能帮助研究人员开发新型的疗法。研究者表示，蛋白酶体抑制剂万珂(Bortezomib)或许能够克服TRAIL的耐受性，而其它类别的药物则不会，因此一种新型疗法或许就能将这种蛋白酶体抑制剂与TRAIL结合使用。随后研究者得到了一个出乎意料的发现，即将一种来自对TRAIL耐受的细胞系转变为对TRAIL敏感的细胞系，反之亦可，这或许就能使得细胞系实现一种全有或全无的转变，而这些细胞似乎处于两种锁定状态中的一种，比如从敏感到抗性的转变，然后就会保持锁定状态，直至有合适的推动力将其切换回来。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41388-021-01697-6

综上，本文研究结果或为研究人员提供了TRAIL获得性耐受性的新型模型，同时也提供了必要的工具来深入揭示胶质母细胞瘤中的异质性疗法反应；此外，本文研究结果强调了将蛋白酶体抑制剂与促凋亡配体结合起来克服癌细胞获得性耐受性的重要性和必要性。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Cingöz, A., Ozyerli-Goknar, E., Morova, T. et al. Generation of TRAIL-resistant cell line models reveals distinct adaptive mechanisms for acquired resistance and re-sensitization. Oncogene 40, 3201–3216 (2021). doi：10.1038/s41388-021-01697-6