J Med Chem：增强的抗癌化合物允许**的激活和跟踪治疗
来源：本站原创 2019-05-17 07:45
2019年5月17日讯 /生物谷BIOON /——威斯塔研究所(Wistar Institute)和南佛罗里达大学(University of South Florida)的研究人员已经开发出一种新的化合物，可以专门针对内质网(ER)应激反应。内质网应激反应在癌症中经常处于亢奋状态，能促进癌细胞在应激状态下的存活。这种新化合物具有独特的化学性质，可以被精确激活，并且由于可以发射荧光，因此可以在体内
2019年5月17日讯 /生物谷BIOON /——威斯塔研究所(Wistar Institute)和南佛罗里达大学(University of South Florida)的研究人员已经开发出一种新的化合物，可以专门针对内质网(ER)应激反应。内质网应激反应在癌症中经常处于亢奋状态，能促进癌细胞在应激状态下的存活。这种新化合物具有独特的化学性质，可以被精确激活，并且由于可以发射荧光，因此可以在体内跟踪其活性。这项研究发表在《Journal of Medicinal Chemistry》上。
ER是一个监督蛋白质折叠和组装的细胞结构，它激活应激反应机制，以应对错误折叠的蛋白质的积累或其他应激条件，包括低氧。
图片来源：Wistar Institute
"某些癌症依赖ER应激反应的保护作用来维持其在充满压力的环境条件下的生长，" 威斯塔研究所免疫学、微环境和转移项目组组长Chih-Chi Andrew Hu博士说道。"我们和其他研究小组证明，从基因和药物上靶向ER是治疗各种肿瘤的一种非常有效的方法。"
Hu实验室一直在积极推进一项化合物开发的研究项目，以阻断ER应激反应的重要功能，特别是抑制IRE1蛋白，该蛋白感知ER应激并通过激活一系列细胞事件作出反应。这些化合物除了诱导肿瘤细胞凋亡外，还在小鼠模型体内激活抗肿瘤T细胞功能，抑制肿瘤相关免疫抑制细胞，导致肿瘤缩小。
Hu说："这类抑制剂已经显示出治疗几种癌症的前景，包括慢性淋巴细胞白血病和伯基特淋巴瘤。因此，我们非常有兴趣将它们推广到临床。"
在这项研究中，Hu和他的合作者通过一系列的化学修饰，创造了一种叫做PC-D-F07的分子，这种分子在药理上是不活跃的，需要打开紫外线照射，并转化为活性的D-F07，这是一种非常有效的IRE-1功能抑制剂。
新的前药策略提高了IRE-1抑制剂的疗效，并允许通过紫外线照射在精确的时间和位置对其活性进行精细控制。重要的是，一旦激活，D-F07就会发出荧光，这种荧光可以在细胞中和在体内进行跟踪，从而提供实时的治疗监控。刺激介导的药物活性释放新策略为ER应激反应靶向抗癌治疗和开发其他有效抑制剂提供了一个有前景的平台。（生物谷Bioon.com）
参考资料：
Chih-Chi Andrew Hu et al. Structural tailoring of a novel fluorescent IRE-1 RNase inhibitor to precisely control its activity， Journal of Medicinal Chemistry (2019). https：//pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b00269
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