PNAS：琥珀酸维生素E或能有效控制肿瘤生长并增强免疫疗法的疗效

高水平的脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）与肿瘤生长增加和对免疫疗法耐受相关。近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Targeting DTX2/UFD1-mediated FTO degradation to regulate antitumor immunity”的研究报告中，来自芝加哥大学等机构的科学家们通过研究发现，琥珀酸维生素E(VES，vitamin E succinate)或能作为一种有效的制剂，通过促进FTO的降解来控制肿瘤的生长。

表观遗传学和表观转录组学在不改变基因序列的前提下在修饰基因表达方面扮演着重要角色，N6-甲基腺苷（m⁶A, N6-methyladenosine）就是这样一种机制，即甲基基团能被添加到RNA上腺苷的N6位置，而添加这些甲基基团能增强RNA的稳定性，然而，利用酶类进行移除（比如FTO）就能促进肿瘤的发展。FTO是研究人员发现的首个m⁶A甲基化酶，如今其已经被证明在多种癌症中能被上调，这项研究中，研究人员通过研究识别出了能降解FTO的候选物质。

FTO甚至在其在RNA修饰过程中的作用被完全阐明之前就引起了肥胖研究领域科学家们的关注，研究者Yu-Ying He表示，早在2019年的研究中我们就观察到了黑色素瘤中FTO水平的升高，我们识别出了诸如紫外线辐射和砷暴露等环境因素会促进FTO水平的升高，从而导致黑色素瘤和其它癌症中RNA修饰水平减少。尽管目前研究人员已经识别出了多种小分子FTO抑制剂，但由于其未知或不良的毒性特性，这些抑制剂的临床用途仍然受到限制。

通过联合研究后，研究人员筛选出了多种化合物并发现，琥珀酸维生素E能作为FTO的潜在降解剂，与其它一些小分子抑制剂不同，VES具有良好的安全特性，且被广泛用作膳食补充剂。利用分子对接工具，研究人员证实了VES能与FTO有效结合从而导致其被降解，同时其它维生素或维生素E衍生物并不会表现出相同的效应；由于大多数蛋白质的降解都是由E3泛素连接酶所介导的，因此研究人员进一步研究后识别出DTX2或能作为参与VES介导的FTO降解过程的E3泛素连接酶。

研究人员表示，琥珀酸维生素E由两部分组成，即能与FTO结合的琥珀酸盐、能与DTX2结合的维生素E（结合后形成E3连接酶）；这种双重相互作用能将DTX2和FTO结合，从而促进FTO的降解，从本质上来讲就好像分子胶水一样。为了深入探索VES抑制肿瘤发生并增强肿瘤对免疫疗法敏感性背后的分子机制，研究人员进行了相关实验最终证明，VES能通过肿瘤固有的FTO抑制机制来增强T细胞介导的细胞毒性。研究者表示，作为一种广泛使用的膳食补充剂，VES拥有已知的安全性，且针对对免疫疗法耐受且具有较高FTO水平的癌症而言，其能作为一种有效的治疗性策略。

综上，本文研究揭示了FTO蛋白降解背后的新型分子机制，并识别出了能抑制肿瘤生长并克服免疫疗法耐受性的FTO膳食降解剂。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yan-Hong Cui, Jiangbo Wei, Hao Fan, et al. Targeting DTX2/UFD1-mediated FTO degradation to regulate antitumor immunity, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2407910121