The FASEB J：科学家找到阻断人类机体慢性肝炎的新靶点

世界上很多人都患有慢性肝病（CLD，chronic liver disease），这就引起了人们对其所导致的肝细胞癌或肝脏功能衰竭的极大关注，CLD通常是炎症和纤维化为主要特点，称之为肝星状细胞（HSCs，hepatic stellate cells）的特定肝细胞对这些特征都有所贡献，但其是如何具体参与机体炎性反应的，目前研究人员并不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志The FASEB Journal上题为“A20 in hepatic stellate cells suppresses chronic hepatitis by inhibiting DCLK1–JNK pathway-dependent chemokines”的研究报告中，来自东京医科牙科大学等机构的科学家们通过研究揭示了肿瘤坏死因子α相关蛋白A20（简称为A20）在这种炎性信号中所扮演的关键角色。此前研究结果表明，A20具有抗炎性的功能，因为缺失该蛋白的小鼠会发生严重的全身性炎性，此外，编码A20的基因中的某些遗传突变也会导致自身免疫性肝炎伴肝硬化，这或许就让研究人员非常感兴趣研究HSCs中A20如何发挥功能从而潜在地影响机体的慢性肝炎。

科学家找到阻断人类机体慢性肝炎的新靶点

图片来源：The FASEB Journal (2024). DOI:10.1096/fj.202400109R

研究者Sei Kakinuma说道，我们开发了一种称之为条件敲除的小鼠实验系，其中大约80%至90%的HSCs都缺乏A20的表达，同时我们还在称之为LX-2的人类HSC细胞系中深入探索了这些机制，旨在帮助证实在小鼠机体中的发现。当分析这些小鼠的肝脏时，研究人员在没有使用任何诱导剂的情况下观察到炎症和轻度的纤维化，这就表明，所观察到的炎性反应是自发性的，也就提示，HSCs需要A20的表达来抑制机体的慢性肝炎。

利用RNA测序技术来确定哪些基因会被表达，研究人员发现，缺失A20的小鼠HSCs能表达出与炎症相一致的表达模式，同时这些细胞还显示出的非典型的趋化因子表达水平，而这些或许就是重要的炎性信号分子。当对LX-2人类细胞进行研究时，研究人员对小鼠HSCs也进行了类似的观察，随后利用分子技术来在LX-2细胞中表达高水平的A20，从而就会导致趋化因子表达水平的下降，通过进一步调查分析，研究人员确定了能调节这种现象的特殊机制。

这些结果表明，称之为DCLK1的蛋白能被A20所抑制，DCLK1被认为能激活一种重要的促炎性途径，比如JNK信号，从而就会增加机体趋化因子的水平。在A20表达下调的细胞中抑制DCLK1就会导致趋化因子表达水平显著降低，这就进一步支持了A20能通过DCLK1-JNK通路来参与HSCs的炎性过程。综上，本文研究提供了强有力的发现，强调了A20和DCLK1在慢性肝炎的新型疗法开发中的重要角色和治疗潜力。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Keiya Watakabe,Masato Miyoshi,Sei Kakinuma, et al. A20 in hepatic stellate cells suppresses chronic hepatitis by inhibiting DCLK1–JNK pathway‐dependent chemokines, The FASEB Journal (2024). DOI:10.1096/fj.202400109R