Nature子刊：发现致幻药物减轻抑郁的意外机制

一说到蘑菇，相信大部分人会立即想到鲜美的食物。但并非所有的蘑菇都是无毒可食用的，每年因误食有毒野生菌菇而入院的人不在少数。不仅如此，有些蘑菇还含有致幻毒素，使人产生缤纷如梦境的幻觉，它们含有的裸盖菇素（psilocybin，也叫赛洛西宾），会在摄入后几个小时内让人产生视听幻觉，是一种具有神经致幻作用的神经毒素。

之前已有多项临床试验显示，裸盖菇素、麦角酸二乙基酰胺（LSD）等致幻物质能够有效治疗抑郁症，而这种治疗效果背后的机制却不完全清楚。

2023年6月5日，芬兰赫尔辛基大学的研究人员在 Nature 子刊 Nature Neuroscience 上发表了题为：Psychedelics promote plasticity by directly binding to BDNF receptor TrkB 的研究论文。

这项研究显示，迷幻药物LSD和脱磷裸盖菇素（psilocin，裸盖菇素的代谢物）直接结合特定受体TrKB，亲和力比其他抗抑郁药物强1000倍，能够诱导抗抑郁效果。

该研究识别出了迷幻药物的一种特异性抗抑郁样效果的新机制，且该机制独立于其致幻效果相关机制，证实了TrKB是抗抑郁药的常见主要作用靶点，为开发新的治疗人类抑郁症且没有致幻作用的药物打开了道路。

致幻药物具有缓解抑郁症的潜力，但其致幻作用限制了其临床应用，致幻药物的致幻作用和缓解抑郁症作用，被认为都是通过激活大脑中5-羟色胺受体来发挥作用的。

2023年2月16日，加州大学戴维斯分校的 David E. Olson 教授团队在 Science 期刊发表了题为：Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors 的研究论文【2】。

这篇 Science 论文显示，裸盖菇素（psilocybin）可能通过快速重建神经元之间的连接来治疗精神疾病，而受体的位置是裸盖菇素发挥治疗作用的关键，其与神经元内的5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）接触可以促进神经元之间新连接的生长。

在这项最新研究中，研究团队发现，在培养皿里的神经元中，麦角酸二乙基酰胺（LSD）和脱磷裸盖菇素（psilocin）与受体TrkB（神经营养受体酪氨酸激酶）有力结合。

致幻药物与TrkB结合

该研究团队此前曾发现，典型的抗抑郁药物也能结合和激活TrkB，但效力弱得多。结合TrKB加强了血清脑源性神经营养因子（BDNF）这种蛋白对该受体的影响；这导致神经元间连接的增加，这意味着神经可塑性。

在慢性压力的小鼠模型中，一剂LSD可产生持续的抗抑郁样作用。这些行为效果有赖于LSD与TrkB的结合，且独立于5-羟色胺受体。LSD也与头部抽搐反应有关，这被认为是致幻作用的表现，但这一反应依赖于激活5-羟色胺受体，而非TrkB。

致幻药物诱导的神经可塑性依赖于TrkB和BDNF，而不是5-HT2A的激活

这些发现表明，致幻药物与TrkB的结合远强于一般抗抑郁药物，其抗抑郁样行为的效果依赖于对TrkB结合和对内源性BDNF信号的增强，而不依赖于5-HT2A的激活。这意味着致幻药物可诱发独立于其致幻作用的抗抑郁作用，表明缺乏5-HT2A活性的高亲和力TrkB阳性变构调节剂可能保留致幻药物的抗抑郁潜力，而不会产生致幻作用。