Nat Chem Biol：揭示引起人类神经变性疾病的遗传突变的潜在新来源

携带扩展CAG重复序列（eCAGr）的RNA分子可能会经历溶胶-凝胶相变，但RNA凝胶化的功能影响，目前研究人员并不是完全清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature Chemical Biology上题为“Gelation of cytoplasmic expanded CAG RNA repeats suppresses global protein synthesis”的研究报告中，来自中国复旦大学等机构的科学家们通过研究发现了导致诸如亨廷顿氏症等罕见疾病的基因突变的另一种潜在的原因。

已知的神经变性疾病（包括大多数脊髓小脑共济失调，SCAs）是由于基因中的CAG（胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤）重复序列扩增所致，进而会导致蛋白质中多聚谷氨酰胺（polyQ）束的扩增。这类疾病具有一定的遗传性，因为基因中的CAG重复序列的扩展会遗传给后代，此前人们认为，这些遗传性疾病的损伤完全是由蛋白聚集物的毒性增加所致，然而研究人员发现，RNA或许就会产生一定水平的毒性从而在这些疾病中引起大脑受损。

揭示引起人类神经变性疾病的遗传突变的潜在新来源。

图片来源：Nature Chemical Biology (2023). DOI:10.1038/s41589-023-01384-5

研究人员揭示，扩展的CAG重复RNA能通过一种称之为液-液相分离和凝胶化的过程在细胞质中形成RNA聚集体，这就会减少全局的蛋白质合成，并导致神经毒性和神经变性发生；研究者在文章中写道，该研究或能极大丰富人们理解诸如此类遗传性疾病病因的相关知识，他们计划进一步深入研究来全面揭示扩展-CAG重复RNA聚集物毒性对患者所产生的影响。研究者Luo教授说道，诸如亨廷顿氏症等疾病目前几乎没有治疗手段，也并没有治愈方法，如果我们要采取必要的重大措施来促使患者及其家庭直接获益，我们就必须充分理解我们所要面对的疾病的本质。

这项研究标志着研究人员在理解亨廷顿氏症和其它神经变性疾病方面迈出的重要一步，其能为后期研究人员研究诸如亨廷顿氏症和SCAs等疾病发生的分子机制提供一定的线索，有望帮助开发出治疗这些疾病的更有效的疗法。研究者Luo的工作主要集中在确定亨廷顿氏症的发病机制上，且他们能利用这一知识来寻找治疗该病及包括痴呆症在内的其它疾病的新方法。此前研究人员揭示了自噬过程（在感染后细胞消灭细菌和病毒的过程）发生的机制以及其发展过程，同时他们还建立了促进自噬过程的有效方法，从而就移除了脑细胞中引起亨廷顿氏症的突变的亨廷丁蛋白（HTT）。

综上，本文研究结果阐明了细胞内RNA凝胶化（gelation）的存在以及其功能性的影响，为研究重复扩展疾病和RNA相变的功能性影响提供了新的线索和启示。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Yuyin Pan, Junmei Lu, Xinran Feng, et al. Gelation of cytoplasmic expanded CAG RNA repeats suppresses global protein synthesis, Nature Chemical Biology (2023). DOI:10.1038/s41589-023-01384-5