2022 ASCO特别篇｜用“心”认识免疫相关毒性

随着免疫治疗在不同瘤种、不同人群和不同治疗线数上的全面铺开，临床医生对于免疫治疗的相关毒性，特别是过去传统治疗少见的、严重的免疫性脏器损伤，也越发关注。之前在免疫相关不良反应的管理策略中也特别提到过，免疫性心肌炎发生率低但致死率高。近几年对于免疫相关心脏毒性的关注也是越来越多，除了肿瘤科医生，各大医疗中心的心血管学科，也专门成立了肿瘤相关心脏病学亚专科，来特别研究和治疗肿瘤相关的心脏毒性。

在刚刚落幕的2022 ASCO年会免疫治疗新药开发专场中，今年也是特别设置了一个环节，两个发言分别从基础研究和临床数据汇总上，探讨了免疫治疗相关心脏毒性的进展。听完后觉得挺有帮助，这里介绍给感兴趣的各位临床医生。

AB2507 Single-cell profiling of human heart and blood in immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis 

美国马塞诸塞州总医院的Blum教授带了有关免疫性心肌炎单细胞测序的研究，共纳入了13例免疫相关心肌炎的组织样本，和7例正常的心脏组织作为对照。通过单细胞RNAseq一共获得7万多个细胞、10个细胞谱系和37细胞亚群的数据。

分析显示，免疫细胞谱系，包括T细胞和NK细胞、树突状细胞以及B细胞和浆细胞谱系，在心肌炎组织中都出现了富集。与干扰素通路相关的基因表达，在心脏组织不同类型的细胞群中，整体呈现表达上调。而多种与T细胞功能激活相关的分泌因子的表达，在心脏组织中的免疫细胞亚群（CCL4、CCL8），和非免疫细胞亚群（CCL21、CXCL9、CX3CL1）中也都出现了上调。最后， CXCR3+CD8+T细胞克隆在心脏组织和外周循环中的共享，与免疫心肌炎的致死性相关。

AB 2508 Major adverse cardiac events (MACE) with immune checkpoint inhibitor (ICI)-based therapies for cancer: A pooled analysis of investigational clinical trials sponsored by the National Cancer Institute Cancer Therapy Evaluation Program (NCI-CTEP) in the United States and Canada.

美国Oklahoma大学Stephenson肿瘤中心的Naqash教授，介绍了一项在北美地区开展的临床试验的汇总分析，报道了免疫治疗相关MACE的发生情况。该研究纳入了美国和加拿大，在2015-2019年间开展的107项，涉及PD-(L)1单药或免疫联合治疗的临床试验，共汇总了6925例受试患者，其中约一半患者接受单药治疗，另一半接受PD-(L)1为基础的联合治疗。研究所收集的免疫相关心脏毒性，除了心肌炎以外，还包括了心律失常、心肌肥厚、心包疾病、急性冠脉综合征（ACS）、心衰和心脏骤停等。

结果显示总体心脏不良反应的发生率是0.6%（40/6925）。在这40例发生MACE的患者中，中位年龄68.67岁，男性60%，主要的瘤种是黑色素瘤（37.5%），40%患者接受PD-(L)1单药，60%接受了包括联合CTLA-4单抗、TKI和化疗等治疗。

最主要的心脏毒性仍是心肌炎（45%），其次为ACS（20%）、心律失常（15%）、慢性心衰CHF（12.5%）、心包疾病（5%）以及心脏骤停（2.5%）。3~5级的毒性分别为50%、20%和7.5%。其中单药的MACE发生率为0.47%，联合治疗的发生率略上升，分别为0.9%联合CLTA-4、2.1%联合TKI和0.83%联合化疗。中位的心脏毒性发生时间为治疗后的28天，其中心肌炎为35天，其他类型24天。65%患者还伴有其他的不良反应，最常见的伴随毒性是肌炎（27.5%）和转氨酶升高（25%）。92.5%的患者需要住院治疗，20%的患者需要ICU监护，而这组患者的死亡率为22.5%（9例），心肌炎是主要引起死亡的MACE。

心肌炎总体的发生概率为0.26%，接受联合治疗的发生率较单药增高（0.36% vs 0.15%，P=0.08），最常发生于PD-1单抗联合CTLA-4单抗中。中位发生在2次免疫治疗后，78%为3级以上，26.6%的患者出现EF<50%。非心肌炎的MACE中，大部分ACE和CHF只出现在单药治疗中，但总体上联合治疗（54.5%）也更易发生非心肌炎的MACE。

AB10562 Factors associated with the occurrence of myocardial infarction in patients treated for melanoma.

另外这项研究并不是在大会上口头呈现的，是我无意间在壁报展示环节看到的，决定也挺有启示。来自于BMS药物流行病学部门Xianying Pan的一项大宗的回顾性数据统计。在他们的数据库所收集的2007.1~2021.3期间共42101患者中，心肌梗死的发病率为2.3%（954例）。除了年龄是心肌梗死发病率上升的主要因素外，男性、接受免疫治疗、亚洲人种、伴随糖尿病、高血压慢性肾病或周围血管疾病等，都是发生心肌梗死的危险因素。