雌性生殖干细胞表观遗传调控研究方面取得重要进展

上海交通大学Bio-X研究院和生命科学与技术学院合作团队在国际学术期刊Clinical and Translational Medicine在线发表题为Three-dimensional genome structure shapes the recombination landscape of chromatin features during female germline stem cell development的研究论文。该研究通过in situ Hi-C技术，揭示小鼠雌性生殖干细胞发育中染色质高级结构的动态变化规律，并阐释可能起调控作用的关键基因以及X染色体独特的染色质空间结构，最后揭示雌性和雄性配子发生过程染色质空间结构特征的差异。上海交通大学Bio-X研究院博士后Geng Tian和博士研究生侯昌亮为论文共同第一作者, 上海交通大学Bio-X研究院教授吴际和上海交通大学生命科学与技术学院教授李婧为论文共同通讯作者。

真核生物基因组DNA不是一种简单的线性排列，而是以高度有序折叠成一定空间构象储存于细胞核内。这种染色质空间构象与基因表达、DNA复制、细胞分化以及疾病发生等多种生物学过程密切相关。在减数分裂过程中，同源染色体经历联会、重组、分离等一系列变化，同时，染色质表观修饰也发生剧烈的重编程。吴际教授团队通过建立小鼠雌性生殖干细胞体内外发育与示踪系统揭示雌性生殖干细胞既能通过有丝分裂进行自我更新，又能通过减数分裂分化至功能卵母细胞。然而，关于小鼠雌性生殖干细胞发育中染色质高级结构是如何变化的？以及染色质三维结构与小鼠雌性生殖干细胞发育的关系尚不清楚。

本研究使用Hi-C技术建立了小鼠雌性生殖干细胞发育过程中染色质三维结构的图谱，发现染色质结构随着小鼠雌性生殖干细胞发育发生一定程度的去浓缩化。 随后, 发现A/B区室和拓扑关联结构域(TADs)在结构上呈现逐渐减弱趋势，其中，TADs在成熟卵母细胞中消失。通过比较X染色体和常染色体之间以及两性配子发生之间的染色质三维结构，发现其各自染色质空间结构差异特征。最后，分析小鼠早期胚胎发育的父系和母系基因组，发现与印记基因相关的保守区室化区域。总之，该研究揭示小鼠雌性生殖干细胞发育过程中染色质三维结构的动态变化规律，并阐明小鼠雌性生殖干细胞发育与早期胚胎发育之间的关系，为雌性生殖干细胞的临床应用奠定基础。

另外，吴际团队最近在国际学术期刊International Journal of Biological Sciences在线发表题为Stella regulates the development of female germline stem cells by modulating chromatin structure and DNA methylation的研究论文。该研究通过in situ Hi-C、ChIP-seq、DNA甲基化以及RNAs-seq多组学技术，揭示母源性因子Stella在小鼠雌性生殖干细胞发育中起重要调控作用。研究发现Stella不仅通过影响DNA甲基化水平来调控雌性生殖干细胞的发育，其蛋白还与组蛋白H3K4me3和H3K27ac富集在TAD边界附近，并通过依赖于Stella结合位点的方式，调控TAD边界强度，进而介导小鼠雌性生殖干细胞自我更新和分化。该研究为深入理解雌性生殖机制提供理论基础。博士研究生侯昌亮为该论文第一作者, 吴际教授和博士后Geng Tian为论文共同通讯作者。

上述研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金重点国际合作等项目的支持。