Nature封面：基因疗法逆转表观遗传时钟 恢复小鼠视力

从古至今，延缓或者阻止衰老一直都是人类孜孜以求的梦想。随着科技的不断进步，人类的生活质量和寿命得到了很大程度的提升和延长，但人类尚未完全破解衰老的密码，研究人员也一直在寻找阻止衰老过程的方法。

12月2日，在最新一期的Nature封面论文中，哈佛医学院的科学家们利用基因疗法异位表达Oct4、Sox2和Klf4这3个基因，诱导神经节细胞重编程，成功触发小鼠眼中的成熟神经细胞恢复了年轻的表观遗传信息，并利用这种方法逆转了青光眼和老年小鼠与年龄相关的视力下降。

来源：Nature

2012年的诺贝尔生理学或医学奖授予了日本科学家山中伸弥，他的团队发现Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc这4个转录因子可以改变细胞的表观基因组，诱导成熟细胞体外重编程为类似干细胞的状态。此后的很多研究试图利用这些因子使活体动物的年龄时钟倒流，然而，这4种因子在小鼠中的连续表达通常会诱发畸胎瘤。

由于Myc是一种致癌基因，可降低小鼠的寿命，而且并不参与细胞的重编程，因此研究人员放弃了这一基因，仅从OCT4、SOX2和KLF4（OSK）这3个基因入手进行研究。

为了测试体内异位表达OSK是否安全，研究人员利用AAV将这3种基因递送到年轻（5月龄）和老年（20月龄）小鼠体内，在10-18个月的监测中，未观察到肿瘤发生率增加或对整体健康的负面影响。

OSK AAV的安全性（来源：Nature）

而且OSK AAV在被递送到视神经受损小鼠的视网膜后能促进12月龄的老年小鼠轴突再生，视网膜神经节细胞（负责接收和传递视觉信息）数量增加了2倍，神经再生长增加了5倍。

OSK促进视神经损伤后轴突再生和视网膜神经节细胞存活（来源：Nature）

进一步的分析表明，OSK通过抵消损伤对DNA甲基化的作用来实现轴突再生。

神经损伤与DNA甲基化（来源：Nature）

接下来，研究人员测试了基因治疗是否能应用于青光眼中。结果显示，接受基因治疗后，青光眼小鼠模型受损神经细胞的电信号和动物的视觉敏锐度发生了增加。

基因治疗青光眼小鼠（来源：Nature）

对于自然老化造成的视力下降，这种疗法也能恢复受损神经节细胞的电信号和部分视力。在对治疗组12月龄小鼠的细胞和5月龄小鼠的视网膜神经节细胞进行比较后，研究人员发现，在衰老过程中有464个基因的mRNA水平发生了改变，而基因疗法使这些变化逆转了90%。

老龄小鼠视网膜神经节细胞转录组在治疗后恢复年轻（来源：Nature）

研究人员还注意到DNA甲基化的模式发生了逆转，这表明DNA甲基化不仅仅是衰老的标志，而是衰老背后的驱动力。

OSK逆转DNA甲基化的衰老特征（来源：Nature）

"这项发现如果在进一步的研究中得以证实，可能会在青光眼等年龄相关的视力疾病的护理方面，乃至对整个生物学和医疗领域产生变革。"论文通讯作者David Sinclair教授说道。

研究人员接下来计划进行更多的动物研究工作，以期在大约两年内开展在青光眼患者中的临床试验。(生物谷Bioon.com）