AD：哈佛团队首次发现，血液NfL和GFAP都升高，与痴呆相关死亡风险飙升822%有关

神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是阿尔茨海默病的两个独立生物标志物。

已经有研究发现，血液中NfL或GFAP的升高与患阿尔茨海默病风险升高相关[1-5]。然而，还没有研究探索这两个生物标志物与痴呆相关的死亡风险的关系，以及二者联合使用与痴呆发生和相关死亡的关系。

近日，由哈佛大学Kenneth J. Mukamal和哥本哈根大学Héléne T. Cronjé领衔的研究团队，在著名期刊Alzheimer’s & Dementia上发表重要研究成果[6]。

他们基于心血管健康研究（CHS）队列的数据发现，与血液NfL或GFAP浓度处于最低三分位数的受试者相比，处于最高三分位数的受试者患痴呆的风险分别增加49%和38%，因痴呆特异性死亡的风险增加187%和176%。

更让人吃惊的是，如果将二者联合使用的话，与血液NfL和GFAP浓度均处于最低三分位数的受试者相比，均处于最高三分位数的受试者患痴呆的风险增加106%，因痴呆特异性死亡的风险竟然增加822%。

这一数据说明，血液中的NfL和GFAP既可独立又可联合用于痴呆发生风险和预后的预测。

论文首页截图

为了确定NfL和GFAP与痴呆症预后的关系，以及二者之间是否存在叠加效应，Mukamal团队采用了心血管健康研究（CHS）队列的数据。

CHS也是一个著名的前瞻性的老年人队列，入组的人员都在65岁及以上。Mukamal团队从中提取了2145名有空腹血样的参与者数据，在排除基线时有痴呆症状和数据不完整的几百名参与者之后，1712名认知健康的老年人数据被纳入本研究。

总的来看，所有参与者的年龄在69至96岁之间，期中1042名为女性（61%）。研究的中位随访时间为11.6年（范围：6.8年-16.7年）。在此期间，有975名参与者被诊断为痴呆症（诊断的中位时间为8.6年），并发生了183例痴呆症相关的死亡。

在检测的所有血液标志物中，NfL和GFAP之间的相关性最强（ρ=0.46）。对于这两种生物标志物而言，较低的水平更可能出现在男性身上，而且年龄较小，t-tau较低，BMI和eGFR较高。

经过分析之后，Mukamal团队发现基线NfL和GFAP水平升高与发生痴呆症和痴呆症特异性死亡风险的分级增加有关。在完全调整的模型中（模型3），与NfL或GFAP处于最低三分位数的参与者相比，处于最高三分位数的参与者患痴呆症的风险分别增加49%（HR=1.49）或38%（HR=1.38；P＜0.001），因痴呆症特异性死亡的风险分别升高187%（HR=2.87，P＜0.001）或176%（HR=2.76，P＜0.001）。

不同模型中，NfL和GFAP与痴呆或痴呆相关死亡之间的关系

在分层的事后分析中，他们观察到老年组（≥77岁）与年轻组相比，NfL和GFAP与痴呆症的发生有更强的关联。这种模式在痴呆症特异性死亡风险方面没有观察到。

接下来，Mukamal团队评估了NfL和GFAP与痴呆症发病率和痴呆症特异性死亡率之间是否存在相互作用的关系。结果发现，与两种标志物都最低的组相比，两种生物标志物都处于最高水平的参与者患痴呆症的风险升高106%（HR=2.06），因痴呆症死亡的风险飙升822%（HR=9.22）。

NfL和GFAP之间的相互作用

基于以上数据我们不难看出，对于NfL和GFAP这两种标志物而言，二者的水平较高都与痴呆及痴呆相关死亡的风险增加独立相关，而且二者都升高的话，风险增加的更多。在使用连续蛋白水平的模型中，他们发现NfL和GFAP对痴呆症特异性死亡率的影响有统计学意义上的相互作用（P=0.01），但在痴呆症的发生这个结局上，二者之间没有相互作用（P=0.35）。

至于这一发现的临床价值，Mukamal团队认为，这些生物标志物可以很好地识别高危人群，如果科学家找到了痴呆症的预防手段，可以使这一高危群体从这些干预措施中获得最大的益处。

除此之外，我想NfL和GFAP这两个血液标志物是不是也可以指导痴呆症的临床研究，帮助研究人员筛选合适的受试者，以及帮助医生和家属了解患者的疾病进展情况及预后。

参考文献：

[1].Ashton NJ, Janelidze S, Al Khleifat A, et al. A multicentre validation study of the diagnostic value of plasma neurofilament light. Nat Commun. 2021;12(1):3400. doi:10.1038/s41467-021-23620-z

[2].Oeckl P, Halbgebauer S, Anderl-Straub S, et al. Glial Fibrillary Acidic Protein in Serum is Increased in Alzheimer's Disease and Correlates with Cognitive Impairment. J Alzheimers Dis. 2019;67(2):481-488. doi:10.3233/JAD-180325

[3].Verberk IMW, Laarhuis MB, van den Bosch KA, et al. Serum markers glial fibrillary acidic protein and neurofilament light for prognosis and monitoring in cognitively normal older people: a prospective memory clinic-based cohort study. Lancet Healthy Longev. 2021;2(2):e87-e95. doi:10.1016/S2666-7568(20)30061-1

[4].Beyer L, Stocker H, Rujescu D, et al. Amyloid-beta misfolding and GFAP predict risk of clinical Alzheimer's disease diagnosis within 17 years. Alzheimers Dement. 2022. doi:10.1002/alz.12745

[5].Ebenau JL, Pelkmans W, Verberk IMW, et al. Association of CSF, Plasma, and Imaging Markers of Neurodegeneration With Clinical Progression in People With Subjective Cognitive Decline. Neurology. 2022;98(13):e1315-e1326. doi:10.1212/WNL.0000000000200035

[6].Cronjé HT, Liu X, Odden MC, et al. Serum NfL and GFAP are associated with incident dementia and dementia mortality in older adults: The cardiovascular health study. Alzheimers Dement. 2023. doi:10.1002/alz.13367