亚硒酸盐选择性杀死肺成纤维细胞治疗博来霉素诱导的肺纤维化

间质性肺病(ILD)包括以不同程度的炎症和纤维化为特征的广谱慢性肺部疾病。ILD的病因包括吸烟、过敏和慢性病毒感染，大多数病例是特发性的。特发性肺纤维化(IPF)被认为是ILD最重要和最严重的亚型，其发病率和死亡率随着年龄的增长而增加。虽然有两种抗纤维化药物可用于IPF，其疗效有限，成本较高。自2019年12月以来，2019年冠状病毒病(COVID-19)已在全球感染了4.2亿多人。由于COVID-19最严重的后遗症是肺纤维化，迫切需要更有效的抗纤维化策略和治疗方法。

人类从食物和水中获取硒元素。硒可以通过扩散或主动运输进入细胞并在细胞内积累。在细胞中，膳食硒(包括硒酸盐或亚硒酸盐)或含硒氨基酸(硒代蛋氨酸或硒半胱氨酸)的氧化产物转化为硒化氢，合成硒蛋白。人类已鉴定出25种硒蛋白，其中几种在细胞维持和氧化还原稳态中起重要作用。硒蛋白对生命的需求已被硒半胱氨酸tRNA基因(Trsp)缺失小鼠的胚胎致死表型所证，该基因编码硒半胱氨酸共翻译插入所有硒蛋白所需的tRNA。此外，使用亚硒酸盐补充硒可以共同翻译加载硒代半胱氨酸。利用这一特性，据报道，在小鼠脑室内注射亚硒酸盐可以通过增强Gpx4的适应性转录来减少出血性中风后的细胞死亡并改善恢复。

囊性纤维化(CF)是一种慢性肺阻塞的遗传性疾病，与抗氧化剂水平较低的患者相比，囊性纤维化患者的活性氧(ROS)水平较高。因此，补充抗氧化微量营养素，如硒作为谷胱甘肽的来源，可以减少氧化损伤，提高抗氧化活。然而，硒补充剂及其衍生物尚未用于治疗IPF，硒补充剂和抗氧化剂的益处尚未得到很好的研究。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103148

近日，来自中国台湾国立阳明交通大学医学院的研究者们在Redox Biol 杂志上发表了题为“Selenite selectively kills lung fibroblasts to treat bleomycin-induced pulmonary fibrosis”的文章，该研究表明亚硒酸盐通过上调GR和TrxR诱导小鼠肺成纤维细胞ROS的产生和凋亡，从而对博莱霉素诱导的IPF有治疗作用。

间质性肺疾病(ILD)的治疗是一个关键的未满足的需求。硒是人体必需的微量元素，也是激活谷胱甘肽的抗氧化剂，但其必要性和毒性之间的差距很小，需要特别注意。硒是否可以用于ILD的治疗尚不清楚。

研究者利用博莱霉素诱导的小鼠特发性肺纤维化(IPF)模型研究了亚硒酸盐(硒衍生物)对ILD的预防和治疗作用。研究者使用体外细胞模型进一步阐明了潜在的机制，并检查了它们在人体组织标本中的相关性。以呼吸功能和组织化学变化评价亚硒酸盐对博莱霉素小鼠的治疗效果。测定亚硒酸盐诱导小鼠肺成纤维细胞凋亡和活性氧(ROS)的产生。

亚硒酸盐改善了博来霉素模型IPF小鼠的肺纤维化和肺功能

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103148

研究结果表明：在博来霉素后1天(炎症期)或8天(纤维化期)给予亚硒酸盐，可预防和治疗小鼠肺功能恶化和肺纤维化。在体外和体内实验中，亚硒酸盐均能抑制博来霉素处理后小鼠肺成纤维细胞的增殖并诱导其凋亡。此外，在博来霉素处理后，亚硒酸盐上调小鼠肺成纤维细胞中的谷胱甘肽还原酶(GR)和硫氧还蛋白还原酶(TrxR)，但在肺上皮细胞中没有上调。GR和TrxR抑制消除了亚硒酸盐的治疗作用。此外，研究者发现在IPF患者样本的人肺成纤维细胞中GR和TrxR表达上调。

IPF患者肺成纤维细胞中GR、TrxR表达升高

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综上所述，本研究为亚硒酸盐在改善博莱霉素诱导的IPF模型中的肺功能和减少肺纤维化的预防和治疗作用提供了令人信服的证据。这些作用是通过亚硒酸盐抑制肺成纤维细胞增殖和诱导细胞凋亡介导的。亚硒酸盐在肺成纤维细胞中增强GR和TrxR的表达，导致ROS积累和细胞凋亡。重要的是，当使用BCNU抑制GR和TrxR时，亚硒酸盐在IPF模型中的治疗作用被取消。值得注意的是，该研究显示IPF患者肺成纤维细胞中GR和TrxR水平升高。这些新发现强调了亚硒酸盐在预防和治疗肺纤维化方面的治疗潜力。 (生物谷 Bioon.com）

参考文献

Jiun-Han Lin et al. Selenite selectively kills lung fibroblasts to treat bleomycin-induced pulmonary fibrosis. Redox Biol. 2024 Apr 5:72:103148. doi: 10.1016/j.redox.2024.103148.