STM：抓到“内鬼”了！科学家首次发现，CD8阳性T细胞表面的FcγRIIB会限制PD-1抑制剂疗效

近期，美国埃默里大学研究团队在《科学·转化医学》上发表的最新研究成果，就首次揭示CD8+T细胞表面的免疫抑制性受体FcγRⅡB，会与单抗类PD-1抑制剂的Fc段结合并限制PD-1抑制剂的疗效，未来应考虑调整PD-1抑制剂Fc段结构，或联合抗FcγRⅡB单抗治疗，以规避这种不利影响[1]。

论文首页截图

FcγRⅡB是Fcγ受体家族中唯一的抑制性受体，近年来有研究发现，一部分CD8+T细胞表面就存在FcγRⅡB的表达，如开展此次研究的埃默里大学研究团队早先就提出，FcγRⅡB可能是影响T细胞功能的免疫检查点之一[2-3]。

而在更早之前，科学界还深入分析过FcγRⅡB对B细胞功能的影响，并认为FcγRⅡB可能通过与单抗类靶向药（利妥昔单抗）的Fc段结合，使这些针对B细胞的药物疗效下降[4]。而现有的PD-1/L1抑制剂们，可都属于单克隆抗体啊。

FcγRⅡB会不会在实体瘤治疗中，再导致同样的不利影响呢？带着这个问题，埃默里大学研究团队首先分析了肿瘤微环境中FcγRⅡB的表达情况，对黑色素瘤患者外周血单个核细胞（PBMCs）的分析显示，FcγRⅡB表达阳性的CD8+T细胞整体呈激活状态，即增殖和分泌颗粒酶B等细胞因子的能力更强。

表达FcγRⅡB的CD8+T细胞整体呈激活状态

但与此同时，这部分FcγRⅡB表达阳性的CD8+T细胞（FcγRⅡBposCD8+T细胞），表面也存在大量的PD-1、CTLA-4、TIGIT和LAG-3等已知的免疫检查点分子，虽然CD8+T细胞的功能并没有被这些免疫检查点限制，但它们仍然可能将单抗类免疫检查点抑制剂“吸引”过来，导致FcγRⅡB与单抗的Fc段结合。

这种结合的影响是好是坏呢？研究团队的体外模拟实验显示，使用PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂处理后，不表达FcγRⅡB的CD8+T细胞中Ki-67（+）细胞占比增多，提示CD8+T细胞整体增殖能力变强，但FcγRⅡBposCD8+T细胞表现则恰恰相反，整体增殖能力减弱（但凋亡并未增多）。

PD-1抑制剂处理后，FcγRⅡBposCD8+T细胞增殖能力减弱

仅使用现有PD-1抑制剂的F(ab)段作处理，仍能增强FcγRⅡBposCD8+T细胞的增殖能力，说明问题就出在PD-1抑制剂Fc段与FcγRⅡB的结合上。而FcγRⅡBposCD8+T细胞的增殖能力减弱，就会使它们在T细胞中的占比下降，对荷瘤小鼠的分析显示，这种现象整体上也不利于PD-1抑制剂起效。

而敲除编码FcγRⅡB的Fcgr2b基因后，PD-1抑制剂就能够有效增强CD8+T细胞的增殖能力，并让PD-1抑制剂难治性的肿瘤显著缩小，且这种影响仅限于肿瘤微环境内，不会影响脾脏等部位的T细胞。

最后，研究团队尝试用初步开发的抗FcγRⅡB单抗，配合PD-1抑制剂进行免疫联合治疗，显著改善了CD8+T细胞向黑色素瘤和肺癌的浸润，且CD8+T细胞分泌细胞毒性细胞因子的能力也同时增强，能够有效延缓肿瘤生长；而响应联合治疗浸润到肿瘤部位的，也主要是PD-1+FcγRⅡBposCD8+T细胞。

抗FcγRⅡB单抗+PD-1抑制剂治疗，可显著改善CD8+T细胞对肿瘤的浸润

总之，本次研究对癌症免疫治疗的启示有两方面，一方面是应尽量选用对FcγRⅡB亲和力低的抗PD-1单抗，像纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等IgG4类单抗对FcγRⅡB的亲和力都较高，疗效就可能受到FcγRⅡB的限制；另一方面就是将抗FcγRⅡB单抗与PD-1抑制剂的联合方案，尽快从实验室推向临床了。

参考文献：

[1]Bennion K B, Tariq M, Wyatt M M, et al. FcγRIIB expressed on CD8+ T cells limits responsiveness to PD-1 checkpoint inhibition in cancer[J]. Science Translational Medicine, 2023, 15(710): eadd1868.

[2]Morris A B, Farley C R, Pinelli D F, et al. Signaling through the inhibitory Fc receptor FcγRIIB induces CD8+ T cell apoptosis to limit T cell immunity[J]. Immunity, 2020, 52(1): 136-150. e6.

[3]Farley C R, Morris A B, Tariq M, et al. FcγRIIB is a T cell checkpoint in antitumor immunity[J]. JCI insight, 2021, 6(4): e135623.

[4]Lim S H, Vaughan A T, Ashton-Key M, et al. Fc gamma receptor IIb on target B cells promotes rituximab internalization and reduces clinical efficacy[J]. Blood, 2011, 118(9): 2530-2540.