Science：揭示生发中心内的超竞争导致侵袭性B细胞淋巴瘤

据威尔康奈尔医学院研究人员领导的一项多机构临床前新研究显示，了解最具侵袭性的淋巴瘤如何产生并抵抗当前疗法的关键可能在于破坏产生抗体的B细胞之间的一个关键自然选择过程的突变。相关研究结果发表在2023年1月20日的Science期刊上，论文标题为“BTG1 mutation yields supercompetitive B cells primed for malignant transformation”。

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，至少有40%的病例对治疗没有反应。携带主要在B细胞淋巴瘤中发现的BTG1（B-cell translocation gene 1）基因突变的患者具有极其较差的预后。

论文共同通讯作者、威尔康奈尔医学院成员Ari M. Melnick博士说，这项新研究表明，BTG1作为一个重要的B细胞“进化”检查点，管理着B细胞的自然选择过程。

为了产生强大的抗体来对抗新的感染性病原体（比如SARS-CoV-2），B细胞经历了一个生长、抗体基因突变和极速细胞分裂的循环过程。数以千计的这些发送突变的B细胞激烈地竞争，以接触免疫系统中数量少得多的T细胞。这些T细胞只选择少数B细胞存货，这是基于它们结合抗原---病毒和其他微生物上引发免疫反应的外来颗粒---的能力。

Melnick说，“B细胞之间的这种激烈竞争与在人类所有其他组织中发现的更加利他和合作的细胞行为不同，它更类似于单细胞生物之间的竞争方式。”

这种与T细胞之间的相互作用是B细胞存活所必需的，因为它触发了一种强效的叫做MYC的细胞生长调节因子的短暂表达，该调节因子促进了细胞的新陈代谢，以产生后续的大量细胞分裂所需的构成单元。

BTG1起着守门员的作用，确保只有少数被选中的B细胞能在这种竞争性的自然选择过程中存活下来，同时也通过防止MYC的不适当刺激来控制竞争。为了实现这种微妙的平衡，BTG1控制B细胞中MYC蛋白的表达速率。BTG1突变发生在大约70%的最具侵袭性的DLBCL中，并导致这一过程出错，从而更加快速地诱导B细胞中的MYC蛋白表达。

生发中心内的超竞争导致侵袭性B细胞淋巴瘤。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abj7412。

Melnick说，“从分子的角度来看，这种影响是很小的。它相当于MYC蛋白产生的速率大约增加了10%。”

然而，这种微小的影响使得发生BTG1突变的B细胞在T细胞驱动的自然选择过程中通过在与健康的B细胞的竞争中胜出并接管了免疫反应。这种影响使B细胞经历更多的突变周期，这使它们面临破坏其他基因并最终发生癌变的风险。

论文第一作者兼论文共同通讯作者、Melnick实验室研究助理Coraline Mlynarczyk说，“在这项研究中，BTG1突变加速了淋巴瘤的形成，并导致了在小鼠体内扩散的极具侵袭性的癌症，这让人联想到发生在患者身上的情况。因此，随着时间的推移，这种微小的10%的影响提供了重要的‘适应（fitness）’收益，并导致了高度侵袭性的疾病。”

Melnick说，这项研究还说明了进化对较小影响的敏感性，这些影响在竞争的背景下可以极大地提高细胞的适应性。此外，B细胞自然选择的这种改变与昆虫和动物胚胎中发育中器官内的超级竞争过程惊人地相似。在那里，MYC表达的微小差异也允许超级竞争的细胞完全接管新组织的形成。

Melnick说，“淋巴瘤是奇怪而有害的肿瘤，因为它们产生于免疫系统，而免疫系统本应保护我们免受癌症侵害。由于我们目前没有对这些患者有效的疗法，了解最严重和最致命的DLBCL形式的产生过程是进行干预的第一步。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Coraline Mlynarczyk et al. BTG1 mutation yields supercompetitive B cells primed for malignant transformation. Science, 2023, doi:10.1126/science.abj7412.