Nature：科学家揭示儿童T谱系急性淋巴细胞白血病发生的基因组基础

T系急性淋巴细胞白血病（T-ALL，T-lineage acute lymphoblastic leukaemia）是一种高风险肿瘤，目前研究人员尚未对其进行全面的基因组表征，部分是因为高频率的非编码基因组改变会导致癌基因功能失调。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“The genomic basis of childhood T-lineage acute lymphoblastic leukaemia”的研究报告中，来自美国圣犹大儿童研究医院等机构的科学家们在理解T系急性淋巴细胞白血病研究上取得重大突破。

从传统上来讲，很多患T-ALL的儿童、青少年和成年人对最初治疗的反应良好，然而，复发或患疗法耐受性疾病的患者通常会面临着可怕的预后问题，鉴于这种疾病的侵袭性和快速进展，以及对T-ALL遗传基础有限的了解，研究人员认为目前他们迫切需要开发新型有效的诊断和治疗性手段。医学博士David T. Teachey说道，这项研究首次超越了此前所面临的研究障碍，文章中我们绘制出了1300多名T-ALL儿童、青少年和年轻人机体的整个基因组特征并提出了关键的见解。

这些研究发现是一项重要的临床进展，因为治疗T-ALL的目标就是防止患者疾病复发这就需要识别出风险患者，如今这些数据能使T细胞白血病患者的风险分层成为可能，并能识别出那些疾病复发高风险的患者，这样研究人员就能利用新型或可替代的疗法对其进行治疗。此前研究中，研究人员无法识别出T-ALL患者机体中重要的遗传改变，因为他们重点关注的是编码基因组，即能编码蛋白的DNA部分，然而仅有1%的DNA是能够被编码的，其余99%的DNA都是非编码的，其曾经被认为是无用的，如今科学家们认识到，这些非编码的DNA区域或许在调节机体生物学过程上扮演着关键角色，其能向细胞发出信号告诉细胞产生特定蛋白质，就好像十字路口的警卫帮助人们安全过马路一样。

科学家揭示儿童T谱系急性淋巴细胞白血病发生的基因组基础

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07807-0

在这种情况下，研究人员研究了接受COG AALL0434临床试验的1300多名患者，并对每一位患者机体的肿瘤和非肿瘤基因组进行测序分析，尽管此前研究人员推测T-ALL中的非编码DNA在其中扮演着重要角色，但本文研究发现或许是第一次大规模证实了这一点。本文研究发现，大约60%驱动T-ALL癌细胞的遗传改变都是非编码的改变，这或许就从根本上改变了科学家们对T-ALL的观点，并更好地理解了疾病生物学背后的机制，同事也有望帮助开发治疗疾病的新型创新性疗法。

从传统上来讲，研究人员会根据对疗法的反应和免疫表型对T-ALL患者进行风险分类，他们会将细胞表面蛋白作为诊断检查的一部分，尽管细胞表面蛋白的表达能帮助确定T-ALL亚型，但其尚未证明在一致性识别哪些患者预后良好方面有效。文章中，研究人员提出的最新综合性数据就揭示了其中的原因，结果表明，他们所采用的基因组方法能取代目前的免疫表型分类，因此，研究人员开发出了能将遗传学和对疗法反应结合在一起的模型，从而就能准确对T-ALL患者进行风险分层，目前他们正在利用新一代的T-ALL COG试验对患者样本进行验证。

研究者Charles Mullighan说道，让我们惊讶的是，这些非编码改变如此之多，其中有很多都是增强子扰动事件，无论是被劫持的或是共选择的现有增强子，还是能产生新型增强子的改变。如今我们拥有了一种强大的框架来将这些改变带回到实验室研究，同时也有了更好地信息来建立合适的模型从而帮助理解背后的生物学机制，随后对疗法进行测试。如今研究人员能将T-ALL分为15种亚型，这些亚型拥有不同的基因表达和基因组驱动因素，包括此前未被定义的亚型，他们改进了已知亚型的分类，并表明，驱动病变、其它遗传改变和原始细胞类型能共同作用来决定基因组亚型和针对一种疾病的临床和生物学特征。

研究人员还观察到了T-ALL患者机体中基因改变类型和患者预后之间的明确关联，这些新的观察结果表明，不仅癌细胞中的哪个基因会发生改变，而且其发生改变的机制也能被阐明，这或许就能帮助确定患者的预后和临床治疗机会。未来研究人员还将进一步研究确定这种方法应用和意义，相关研究结果也能为改善T-ALL患者的预后和治疗结局提供强大的路线图。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Pölönen, P., Di Giacomo, D., Seffernick, A.E. et al. The genomic basis of childhood T-lineage acute lymphoblastic leukaemia. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07807-0