PNAS：科学家发现有望治疗HIV感染的新型潜在靶点

近日，两篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Neutral sphingomyelinase 2 is required for HIV-1 maturation”和“Inhibition of neutral sphingomyelinase 2 impairs HIV-1 envelope formation and substantially delays or eliminates viral rebound”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的科学家们通过对携带人源化免疫系统的小鼠及人类细胞系进行研究后，识别出了一种特殊的酶类或在HIV复制的后期阶段中扮演着关键作用。

这种名为中性鞘磷脂酶2(nSMase2,neutral sphingomyelinase-2)的酶类在机体脂质（细胞中天然存在的脂肪）代谢过程中扮演着重要角色，当nSMase2被阻断或剔除后，所产生的HIV就会表现地形状怪异，且并不能成熟和具有感染性。最终，抑制HIV所感染细胞中的nSMase2的功能或会导致被感染的细胞发生死亡，如今研究人员开发出了一类能阻断nSMase2的新型抗逆转录病毒化合物，其不仅能抑制HIV的复制，还能杀死被感染的细胞，并有望提高其治疗HIV感染的潜力。

HIV-1是能攻击宿主机体免疫系统并导致AIDS发生的最常见HIV类型，该病毒能控制并破坏特定的白细胞，包括CD4+ T细胞，目前尚没有治愈HIV的疗法，但抗逆转录病毒疗法则能抑制病毒的复制并防止其进展为AIDS；但是如果患者停止服药的话，病毒就会再次开始复制，由于病毒需要一层保护膜才能感染其它细胞，这些研究就将注意力集中到了产生这种“病毒包膜”的生物学特性和活性上。研究者Norman Haughey教授说道，HIV的基因组非常小，因此为了进行自我复制，其就会拦截各类细胞机制，中性鞘磷脂酶2就是这种劫持机制中的一个重要环节，研究者发现其对于HIV进行正常的复制是非常必要的。

科学家发现有望治疗HIV感染的新型潜在靶点。

图片来源：Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2219543120

在第一项研究报告中，研究人员在早前观察的nSMase2酶的作用的基础上进行了研究，该酶类能将细胞膜中的复杂脂质分解成为称之为神经酰胺（ceramides）的简单形式，这一过程或许能为新病毒颗粒的形成创造一种平台，当病毒离开细胞时，其就会将细胞膜的一部分作为自身的覆盖物，作为这种覆盖层中一类特定类型的脂质，神经酰胺似乎对病毒繁殖的最后阶段至关重要。

研究者认为，如果在制造病毒的细胞中靶向作用酶类nSMase2，或许就会改变病毒颗粒的脂质组成，从而就会阻断病毒的成熟和病毒的传染性；在第二项研究中，研究人员测试了名为PDDC的nSMase2抑制实验性化合物在携带人类样免疫系统且被HIV感染的小鼠中的治疗效果，研究者发现，这种化合物能将小鼠体内血液中的HIV水平降低到检测不到的水平，这或许与HIV感染者目前使用的治疗方法相似，当停止常规的治疗后，患者机体的HIV水平就会快速恢复。

然而，在使用PDDC后，80%接受治疗的动物都不会出现HIV的反弹，研究者Haughey表示，这种化合物似乎能靶向作用并杀灭HIV需要繁殖的细胞，从而阻断病毒感染其它细胞。即使经过了40年的研究，我们仍然并不是非常清楚HIV复制周期的某些部分，这些研究结果或许就增加了关于HIV如何复制的关键知识，相关研究结果首次阐明了利用nSMase2阻断剂就能阻止活细胞中HIV的活跃复制，同时研究者也阐明了首个能帮助杀灭受感染细胞的抗逆转录病毒靶点，目前研究人员正在讨论一个新靶点，其或有望帮助开发治疗HIV感染的新型治疗性措施。

后期研究人员还有很长的路要走，而这或许只是该研究拼图的一部分，研究者提醒道，这种酶类或许能帮助科学家们更好地理解病毒复制周期晚期阶段中病毒脂质组成的第一步，因为在尝试利用nSMase2抑制剂治疗HIV感染者之前，或许还需要进行更多的相关临床研究。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Abdul A. Waheed,Yanan Zhu,Eva Agostino，et al. Neutral sphingomyelinase 2 is required for HIV-1 maturation, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2219475120

Seung-Wan Yoo,Abdul A. Waheed,Pragney Deme，et al. Inhibition of neutral sphingomyelinase 2 impairs HIV-1 envelope formation and substantially delays or eliminates viral rebound, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2219543120