JAMA：迄今最大规模研究证实，IL-6受体拮抗剂提高重症新冠感染患者6个月生存率的概率大于99.9%

跟着疫情海啸而来的，是重症高峰。

近期全国多地医院的ICU告急，随之而来的问题不仅包括如何让更多的重症患者得到救治，还包括如何治疗才能提高重症患者的生存率和生存质量。

时至今日，对于重症新型冠状病毒感染者，国内外的诊疗方案都推荐了多种治疗方案，然而究竟哪种治疗方案能给患者带来长期的生存获益和生活质量的改善，目前仍缺少研究证据。

近日，由澳大利亚莫纳什大学Alisa M. Higgins领衔的研究团队，在顶级医学期刊《美国医学会杂志》（JAMA）上发表了一项重要研究成果[1]，给重症新型冠状病毒感染者的治疗方案选题提供了重要的临床证据。

这项研究发布了发布了对4869名重症患者的180天随访结果，发现与对照组相比，IL-6受体拮抗剂提高重症新型冠状病毒感染者6个月生存率的概率大于99.9%，抗血小板药物提高6个月生存率的概率为95%，研究涉及的其他疗法要么无效，要么可能对患者有害。

尤其值得一提的是，IL-6受体拮抗剂和抗血小板药物给重症患者带来的长期生存获益，不仅没有以牺牲患者的生存质量为代价，反而是改善了患者的生存质量。

据了解，这也是迄今最大规模的重症新型冠状病毒感染者长期生存率和生存质量的研究。不难看出，这个研究结果对我国当前的疫情防治有重要价值。

▲ 论文首页截图

一直以来，针对重症新型冠状病毒感染者的临床试验主要评估短期结局，例如28天死亡率等，评估治疗方案对重症新型冠状病毒感染者长期生存率、残疾和健康相关生活质量（HRQoL）的研究非常少。

有调查研究发现，对于重症患者而言，没有严重残疾的长期生存和可接受的健康相关生活质量可能比短期生存更重要[2]。世界卫生组织也呼吁，在新型冠状病毒感染者的临床管理中，应更多地探索治疗方案对患者长期预后的影响[3]。然而，这个领域一直是个空白。

REMAP-CAP试验是一项正在进行的国际多中心随机平台试验，旨在评估不同治疗方案对重症新型冠状病毒感染者的疗效。到目前为止，REMAP-CAP试验已经报告了6种治疗方案的临床结果（免疫调节剂、恢复期血浆、抗血小板药物、抗凝血药物、抗病毒药物和皮质类固醇激素）。

不过之前发布的都是短期疗效，这些药物的短期疗效是否会转化为长期生存、残疾和健康相关生活质量方面的获益，尚不清楚。Higgins团队发起的这个长达180天的随访，填补了这一空白。

▲ REMAP-CAP试验官网截图

在介绍Higgins团队的最新研究结果之前，我们有必要了解一下REMAP-CAP试验的设计。

在2020年3月9日到2021年6月24日间，REMAP-CAP试验在全球14个国家的197个中心招募了4869名重症新型冠状病毒感染者。所有的患者通过计算机程序随机化分组，分到免疫调节剂、抗病毒药物、抗血小板药物、恢复期血浆、抗凝血药物和皮质类固醇激素六个组中。

免疫调节剂组的患者随机接受IL-6受体拮抗剂托珠单抗和sarilumab，IL-1受体拮抗剂anakinra，干扰素β-1α，或不接受免疫调节剂的治疗；抗病毒组的患者随机接受洛匹那韦-利托那韦，羟氯喹，洛匹那韦-利托那韦联合羟氯喹，或不接受抗病毒治疗；抗血小板组的患者随机接受阿司匹林、P2Y12抑制剂（氯吡格雷、prasugrel或替格瑞洛），或不接受抗血小板疗法。

研究的主要结果是6个月内（随机化后180天）的全因死亡率。与对照组相比，危险比（HR）小于1代表生存率提高（优势），HR大于1代表生存率恶化（劣势）；如果HR大于0.83，则代表结果的相对改善小于20%，这意味着无效。

▲ 分组情况

有了上面的背景知识，我们就可以来看Higgins团队的研究结果了。

在入组的4869名重症新型冠状病毒感染者中，只有4107人有180天的随访结果。总的来看，180天随访期结束时，1517名患者（36.9%）死亡，其中91人（6%）死于出院和180天随访结束之间。

具体来看，与各自的对照组相比，IL-6受体拮抗剂提高重症新型冠状病毒感染者6个月生存率的概率大于99.9%（调整后的HR，0.74），抗血小板药物提高6个月生存率的概率为95%（调整后的HR，0.85）。与对照组相比，抗凝血药物（HR=1.13）、恢复期血浆（HR=0.99）和洛匹那韦-利托那韦（HR=1.06）无效的概率很高。值得注意的是，与对照组相比，羟氯喹（HR=1.51），以及洛匹那韦-利托那韦联合羟氯喹（HR=1.61）让患者生存率恶化的概率高达96.8%。皮质类固醇激素也没有带来长期的获益，研究提前终止。

▲ 不同治疗方案的效果

从生存质量方面来看，IL-6受体拮抗剂治疗改善了无器官支持的天数。此外，在所有幸存者中，改善HRQoL的概率为87.0%，减少残疾的概率为92.6%，这表明生存的改善并不是以生存质量差为代价的。

▲ 不同治疗方案对生存质量的改善情况

总的来说，这项迄今最大规模的研究表明，IL-6受体拮抗剂和抗血小板药物很有可能改善重症患者的长期生存率，而且不会导致幸存者的健康相关生活质量降低。

就在今年的12月21日，美国FDA正式批准了托珠单抗用于住院的成人新型冠状病毒感染者[4]，这也是第一个获得FDA正式批准的治疗新冠的单抗类药物。在我国的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》中，托珠单抗也已经被纳入[5]。

希望Higgins团队的这项研究成果能帮助更多的重症新型冠状病毒感染者康复。

参考文献：

[1].Writing Committee for the REMAP-CAP Investigators, Higgins AM, Berry LR, et al. Long-term (180-Day) Outcomes in Critically Ill Patients With COVID-19 in the REMAP-CAP Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022. doi:10.1001/jama.2022.23257

[2].Auriemma CL, Harhay MO, Haines KJ, et al. What Matters to Patients and Their Families During and After Critical Illness: A Qualitative Study. Am J Crit Care. 2021;30(1):11-20. doi:10.4037/ajcc2021398

[3].Clinical Management of COVID-19: Interim Guidance. World Health Organization; 2020. Accessed March 11, 2022. https://apps.who.int/iris/handle/10665/332196

[4].https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-12-21

[5].http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2022-03/15/5679257/files/49854a49c7004f4ea9e622f3f2c568d8.pdf