Science：含有隐形斗篷序列的DNA分子可选择性地靶向运动神经元疾病中的病变细胞

在一项新的研究中，来自弗朗西斯-克里克研究所和伦敦大学学院（UCL）的研究人员开发出含有“隐形斗篷（invisibility cloak）”序列的DNA分子，可用于阻止健康细胞读取它们含有的信息。相关研究结果发表在2024年10月4日的Science期刊上，论文标题为“Creation of de novo cryptic splicing for ALS and FTD precision medicine”。

只有在受肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS），又称运动神经元疾病（MND），影响的细胞中，隐形斗篷序列才会被移除，从而使得他们开发的DNA分子能够对这些细胞进行重新编程，并有望改善它们的健康状况。他们希望，这将为包括 ALS 和额颞叶痴呆症（FTD）在内的更多神经退行性疾病带来更安全的治疗方法。

ALS是一种神经退行性疾病，在许多情况下会导致致命性瘫痪。这种疾病无法治愈，目前的治疗方法只能稍微减缓疾病的进展，这意味着迫切需要新的药物开发方法。

领导这项研究的Oscar Wilkins说，“虽然神经退行性疾病具有破坏性影响，但我们可以估计，患者体内真正患病的细胞不到0.00001%。我们面临的挑战是找到一种方法，特异性地靶向治疗这些极少部分的患病细胞，同时避免对99.99999%的健康细胞进行不必要的治疗。”研究团队围绕一种名为TDP-43的蛋白的活性开发了一种新方法。

在健康细胞中，这种蛋白位于DNA附近，帮助细胞正确解读DNA的遗传指令。然而，在患病细胞中，TDP-43 蛋白会滞留在细胞的远处，使其远离 DNA，从而破坏对遗传信息的解读。

通过精心设计和使用人工智能预测工具，他们构建出了行为相反的 DNA 序列。在健康细胞中，来自 DNA 的信息会被破坏，而在患病细胞中，这些信息可以被正确解读。他们希望，通过隐藏对抗疾病的指令，基因疗法将变得更安全、更有效，因为它们只会在占一小部分的患病细胞中被激活。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adk2539

弗朗西斯-克里克研究所和伦敦大学学院分子神经变性实验室主任Pietro Fratta说，“我们希望这项新技术能为运动神经元疾病带来更大胆的治疗方法。许多潜在疗法也会改变重要的细胞过程，这可能会导致毒性。因此，将其作用限制在患病细胞上，而不触及健康细胞，将提高基因疗法的安全性，使得科学家么能够寻求更多的治疗方案。”

Wilkins补充说，“仅靶向需要治疗的细胞的精准医疗方法潜力巨大。无论是癌症、心脏病还是运动神经元疾病，关键的挑战在于找到患病细胞的独特之处，并将其用于我们自己的目的，在这种情况下，我们选择了TDP-43蛋白，因为它在许多不同的神经退行性疾病中都会出现功能障碍。”

在攻读博士学位期间参与了这个项目的Max Chien希望这种方法也能改善对这些疾病的研究。“除了可能提供基因疗法之外，我们的方法还可以用来检测患病细胞。这可能帮助科学家们在进入临床试验之前，测试他们的治疗方法是否正确。”

来自美国国立卫生研究院的合作者Claire Le Pichon和Josette Wlaschin也为这一新型治疗方法做出了贡献。

Le Pichon 说，“基因疗法有望治疗 ALS 和 FTD 等神经退行性疾病，这些疾病相对常见，但治疗方法却很少。TDP-43控制着细胞健康的许多方面，其功能障碍是疾病的关键驱动因素。因此，仅在失去 TDP-43 功能的细胞中校正TDP-43 功能是向更安全的精准医疗迈出的重要一步。成功的疗法取决于全面的临床前研究，我们期待着开展更多的研究工作来验证和巩固我们的研究成果。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Oscar G. Wilkins et al. Creation of de novo cryptic splicing for ALS and FTD precision medicine. Science, 2024, doi:10.1126/science.adk2539.